В юном возрасте Мария Эстела Мартинес (так назвали её при рождении) осталась без отца. Столкнувшись с финансовыми проблемами из-за потери главного источника доходов в семье, мать не смогла поддерживать привычный уровень жизни дочери. Мария перестала ходить в школу после 5 класса, но продолжила обучаться игре на фортепьяно, ходить на занятия по танцам и изучать французский язык. Повзрослев, благодаря приобретённым навыкам, Мария попала в группу танцовщиц ночных клубов. Для работы она взяла псевдоним Исабель.
Выступая со своей программой в одном из развлекательных заведений Панамы, она познакомилась с генералом в изгнании Хуаном Пероном, свергнутым с поста президента Аргентины в ходе военного переворота 1955 года. Он был на 35 лет старше её. Политик увлёкся молодой танцовщицей, так как нашёл в ней сходство с бывшей женой, которую потерял несколько лет назад.
Естественно, о браке речи не шло, но когда они переехали в Испанию, а их связь стала достоянием общественности, под давлением Римско-католической церкви им пришлось пожениться.
Бывшая танцовщица из ночного клуба стала участвовать в интригах возобновления карьеры своего мужа. Хуан Перон сделал молодую супругу личным секретарём. Она несколько раз ездила в Аргентину, прощупывая возможность возвращения бывшего лидера страны на политическую сцену.
В одной из своих поездок на родину Исабель Перон познакомилась с Хосе Лопесом Рега – бывшим полицейским, масоном и мистиком, предсказывавшим будущее по звёздам. Он быстро вошёл к ней в доверие, став самым близким другом. В дальнейшем их дружба привела к тому, что Хуан Перон назначил «предсказателя» на должность личного секретаря супруги.
В 1973 году у генерала в изгнании появилась возможность вновь баллотироваться на пост президента Аргентины. Он выиграл выборы, набрав 62% голосов избирателей. После победы мужа секретарь Исабель подтолкнул её к мысли о том, что она обязана превзойти предыдущею жену Перона, которой было отказано в должности вице-президента. Хуан поддался уговорам молодой супруги, назначив её на должность, несмотря на отсутствие политического опыта и образования.
По странному стечению обстоятельств физическое состояние президента Аргентины стало ухудшаться. Уже во время первого полугодия его правления Исабель пришлось несколько раз выступать в качестве исполняющего обязанности главы государства.
1 июля 1974 года в возрасте 78 лет Хуан Перон ушёл из жизни. Исабель официально стала президентом Аргентины и первой женщиной в мире, которая заняла столь высокий пост. Изначально она получила большую поддержку аргентинцев, которые выражали сочувствие вдове. В обращении к нации она заявила о готовности продолжить политический курс мужа.
Однако после назначения своего друга и личного секретаря Хосе Лопеса Рега на пост министра социальной политики началась пропаганда крайне правых политических взглядов, что не соответствовало ранее заявленному обещанию. Вскоре по стране прокатилась волна увольнений руководящих чиновников, которые поддерживали политику Перона.
К сентябрю 1974 года рейтинг доверия Исабель камнем полетел вниз. Ситуация усугубилась, когда министр Рега публично выступил против Римско-католической церкви, поддержал ливийского лидера Муаммара Каддафи, диктатора Конго Мобута Сесе Сока и итальянского фашиста Лицио Гелли. Последней каплей в чаше народного терпения стало создание «Аргентинского антикоммунистического Альянса», который связывали с исчезновением более 1000 человек.
Аргентину захлестнула волна недовольства. В стране воцарился хаос. Было объявлено чрезвычайное положение. 24 марта 1976 года к власти пришёл генерал Хорхе Рафаэль Видела, в результате очередного военного переворота. Большинство чиновников, находившихся в окружении первой в мире женщины-президента, либо отправили в отставку, либо арестовали. Саму Исабель Перон поместили под домашний арест, а через 5 лет выслали из страны в Испанию.
В январе 2007 года в Аргентине вспомнили об её существовании и потребовали у испанской стороны экстрадиции, так как в ходе расследования выяснилось, что она была причастна к исчезновению сотен аргентинцев. Однако Национальный суд Испании отклонил запрос Буэнос-Айреса о выдаче, сославшись на истечение срока исковой давности.
90-летняя Исабель Перон по сей день живёт в пригороде Мадрида. Её лучший друг Хосе Рега ушёл из жизни в 1989 году в застенках аргентинской тюрьмы, так и не дождавшись завершения судебного процесса и вынесения приговора
