Впервые исследователи определили, где и как начинается лейкемия у младенцев с синдромом Дауна. Это открывает новые перспективы профилактики рака в детской гематологии.
Синдром Дауна – это генетическое заболевание, при котором сбой при делении клеток на раннем этапе развития эмбриона приводит к появлению дополнительной копии 21 хромосомы. Лишняя хромосома вызывает нарушения в развитии плода, которые проявляются в виде характерного фенотипа и предрасположенности к различным заболеваниям, в том числе к лейкемии.
Преходящая прелейкемия часто встречается у новорожденных с синдромом Дауна и либо спонтанно исчезает в течение нескольких месяцев после рождения, либо трансформируется в острый миелоидный лейкоз в первые четыре года жизни за счет приобретения дополнительных мутаций. В целом риск развития острого миелоидного лейкоза в течение первых пяти лет у детей с трисомией по 21 хромосоме увеличен в 150 раз. При этом механизм, за счет которого дополнительная хромосома предрасполагает к лейкемии, до недавнего времени оставался совершенно неясным.
Ученым фактически удалось создать доклиническую модель синдрома Дауна и воссоздать все этапы развития лейкемии. Используя клетки человека с синдромом Дауна и метод редактирования генома CRISPR/Cas9, ученые установили отдельные клеточные и генетические события, происходящие на всем пути развития преходящей прелейкемии, от ее зарождения у плода до развития лейкоза у ребенка.
Оказалось, что преходящая прелейкемия возникает уже во втором триместре беременности из-за образования у эмбриона гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), несущих мутацию в гене GATA1. Лейкоз возникает только после того, как первичные ГСК с лишней 21 хромосомой и мутацией GATA1 образуют популяцию долгоживущих ГСК, которые склонны к накоплению новых мутаций. Именно из-за этой популяции ГСК, несущих большое количество патогенных генетических вариантов, развивается онкологическое заболевание.
Команда также определила, что патогенные ГСК несут на своей поверхности белковый маркер CD117. Низкомолекулярные ингибиторы CD117 способны предотвратить размножение этих клеток, дальнейшее накопление в них мутаций и развитие лейкоза. Эта стратегия потенциально может быть использована у новорожденных с синдромом Дауна и, возможно, при других детских лейкозах, которые также возникают на этапе внутриутробного развития.
