В 2022 году FDA одобрило 36 новых лекарств — 22 низкомолекулярных вещества и 14 биопрепаратов (плюс четыре лекарства передовой терапии, о них ниже). Это меньше, чем в последние годы, причём за счёт малых молекул.
Из 36 одобренных лекарств 11 — онкологические препараты, 8 — для лечения аутоиммунных заболеваний, 4 — для лечения инфекционных, 3 — расстройств ЦНС, два офтальмологических препарата, один сердечно-сосудистый. 22 препарата (61%) — первые в классе, то есть с новым механизмом действия.
В серии заметок разберём самые яркие зарегистрированные препараты и клинические новости, а в конце — фундаментальные разработки, которые пока ещё не привели к созданию методов терапии, но наверняка приведут в будущем.
Новое лекарство от шизофрении
Одним из крупных успехов уходящего года стала публикация результатов фазы 3 компании Karuna Therapeutics, которая разрабатывает лекарство от шизофрении. Большинство применяемых сейчас антипсихотиков разработаны до 2010-х годов и эксплуатируют ограниченное число механизмов в мозге (в основном действуя либо через серотониновые, либо через дофаминовые рецепторы) — то есть лекарств с новым механизмом не появлялось уже лет пятьдесят. А новые лекарства нужны: далеко не всем подходят существующие. Учитывая то, какая шизофрения загадочная болезнь, человечество пока не умеет разрабатывать лекарства от неё полностью рациональным путём (когда изучают молекулярный механизм болезни и, учитывая его, делают молекулу), поэтому лекарства разрабатываются по большей части методом проб и ошибок. В данном случае, судя по всему, и компании, и пациентам повезло.
Новый препарат Karuna — комбинация двух действующих веществ, которые, правда, тоже далеко не из новых, но идея их сочетания оригинальна и весьма остроумна. Первое вещество, ксаномелин (агонист мускариновых рецепторов, Рис. 2), было открыто в начале 1990-х, исследовалось по шизофрении и болезни Альцгеймера, однако использования в клинике не нашло по причине токсичности — препарат оказывает антипсихотическое действие, но распределяется по всему организму, действует на мускариновые рецепторы в ЖКТ и вызывает нежелательные явления: тошноту, рвоту, диарею, запоры. Поэтому ученые стали искать другое вещество, которое бы «отменило» эффекты ксаномелина на периферии, но не влияло бы на его действие в ЦНС. И вот удача! Такое вещество нашлось — препарат троспиум, который был запатентован аж в 1966 году и с тех пор использовался для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря. Троспиум — антагонист мускариновых рецепторов, который при этом не проникает в ЦНС. Он связывается с рецепторами, на которые воздействует ксаномелин, везде, кроме мозга.
Механизм действия позволил добиться успеха в фазе 3 (что бывает далеко не всегда): нежелательные явления хотя и присутствовали, но были достаточно лёгкими — из экспериментальной группы выбыло не больше пациентов, чем из группы плацебо. Причём отсутствовали типичные для других антипсихотиков явления, такие как сонливость, набор веса, моторные нарушения. Эффективность также оказалась на высоте: препарат обогнал плацебо на 9,6 пункта по шкале симптомов шизофрении. Другие конечные точки тоже достоверно улучшились по сравнению с плацебо. Хотя разные исследования сравнивать нельзя, с осторожностью можно сказать, что это не хуже, чем у препаратов на рынке.
Компания опубликует результаты второго исследования в 1 квартале 2023 года, и, если оно будет успешным, подаст досье на регистрацию. Прекрасно, если у пациентов появится ещё одна опция, терапия с новым механизмом действия.
Лёгочный фиброз: надежда есть?
Идиопатический лёгочный фиброз (ИЛФ) — редкое неизлечимое заболевание лёгких с высокой летальностью. Идиопатическим он называется потому, что неясно, почему он начинается — известно только, что факторами риска являются курение и возраст. При этой болезни ткань лёгких постепенно заменяется фиброзной (соединительной) тканью, то есть, попросту говоря, шрамами. Внешние симптомы — затруднённость дыхания и кашель, затем добавляется повышенная утомляемость, боль в суставах, потеря веса. В среднем пациенты умирают через 3—5 лет после постановки диагноза.
Пересадка лёгких позволяет снизить смертность, однако это очень дорогая и труднодоступная процедура со своими осложнениями. Хотя за последние десять лет на рынок вышло два препарата, снижающие смертность — нинтеданиб и пирфенидон, — они помогают не всем и вызывают неприятные нежелательные явления, в первую очередь, со стороны ЖКТ. В итоге многие пациенты отказываются от их постоянного приёма. Поэтому для лечения ИЛФ требуются новые средства — и одно из них показало хорошие результаты в раннем клиническом исследовании.
Речь о препарате компании Pliant Therapeutics — пероральном ингибиторе интегринов αᵥβ₁ и αᵥβ₆. Интегрины — это белки на поверхности клеток, отвечающие за взаимодействие клеток между собой и с межклеточным матриксом. Эти интегрины экспрессируются на поверхности фибробластов и эпителиальных клеток и участвуют в процессе образования фиброзов. В частности, они высвобождают TGFβ — сигнальный белок, играющий ключевую роль в патогенезе фиброзов, который связывается со своим рецептором на поверхности эпителиальных клеток и запускает синтез профибротических факторов (коллагена, сигнальных молекул, привлекающих фибробласты и др.). Таким образом, ингибирование этих интегринов должно подавлять фиброзы, однако предыдущие попытки воздействовать на этот путь патогенеза оканчивались неудачей: разработки приходилось прекращать из-за токсичности для людей.
Pliant повезло больше: их препарат вызывал относительно немного нежелательных явлений и при этом снижал скорость развития фиброза лёгких по сравнению с плацебо-контролем. Причем это снижение был тем сильнее, чем выше доза препарата — хороший признак того, что дело действительно в лекарстве. Компания планирует изучить ещё более высокую дозу препарата, а затем перейти к регистрационным исследованиям. Новости хорошие, но надо относиться к ним с осторожностью: во-первых, это раннее исследование и в более крупном исследовании фазы 3 результаты могут быть не такими яркими, во-вторых, препарат всё равно не способен остановить развитие болезни — он лишь задерживает её, но и это сейчас немало.
На фазе 3 по ИЛФ находится также внутривенное антитело компании FibroGen, связывающее CTGF, — сигнальную молекулу, которая вырабатывается в ответ на связывание TGFβ рецепторами эпителиальных клеток (Рис. 3). Ещё один агент в разработке — также внутривенный белок пентраксин-2, который замедляет развитие профибротических клеток. Оба препарата показали неплохие результаты на ранних стадиях клинических исследований, и вскоре мы увидим результаты решающих исследований.
Ещё один препарат для лечения лёгочного заболевания тоже воздействует на цитокины семейства TGFβ — это sotatercept компании Merck&Co, показавший хорошие результаты в фазе 3 по лёгочной артериальной гипертензии. Это заболевание, при котором сужается просвет артерий в лёгких, поднимается давление крови в них, что в итоге приводит к гибели и фиброзу лёгочной ткани. Sotatercept представляет собой химерный белок, состоящий частично из антитела (Fc-домен, отвечающий за длительное нахождение в крови), а частично — из внеклеточного домена рецептора активина (Рис. 4). Sotatercept показал превосходство над плацебо в плане физических способностей пациентов и ряда других критериев. Если препарат будет зарегистрирован, он, по мнению специалистов, может стать одним из главных инструментов лечения лёгочной артериальной гипертензии.
Противоречивый Альцгеймер
«XX2 век» уже писал о препарате адуканумаб компании Biogen, который получил одобрение FDA несмотря на два провальных исследования, отрицательную рекомендацию независимого комитета и собственных биостатистиков. Впрочем, это ему не помогло: американская государственная организация Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS), отвечающая за покрытие лекарств страховкой, отказалась оплачивать лечение адуканумабом за рамками клинических исследований, сославшись на недостаточное соотношение пользы и риска (тем более, что на него была установлена высокая цена в 56 000 долларов США, которую компания потом снизила вдвое).
Во второй половине 2022 года ещё один препарат той же компании Biogen, леканемаб, впервые в истории показал статистически достоверный результат в плане превосходства над плацебо. Однако сразу стал вопрос: означает ли это, что новое лекарство станет кардинальным улучшением для пациентов и мегаблокбастером для компании? Многие эксперты считают, что, к сожалению, нет.
Компания заявляет, что препарат уменьшает снижение когнитивных способностей на 27%. Звучит неплохо, и многие журналисты поспешили назвать результаты «прорывом», но прорыв ли это на самом деле? Более чем по 700 пациентам в группе плацебо и группе препарата наблюдали в течение 18 месяцев. Первичным критерием была восемнадцатибалльная шкала клинической деменции CDR-SB (Clinical Dementia Rating — Sum of Boxes). Как видно на Рис. 5, ухудшения наступили и в группе леканемаба, и в группе плацебо. Разница между группами на момент кончания 18 месяцев наблюдения составила 0,45 балла. 0,45 балла из 18 — это и есть те самые 27% (почти), о которых говорилось в пресс-релизе.
Многие неврологи говорят о том, что эффект слишком мал: в реальных условиях 0,45 балла (в среднем) превратятся в совсем незаметную разницу. Иными словами, хотя эффект статистически достоверен, он не значим клинически. Неясно, что заставило компанию установить такой низкий порог клинической значимости, ведь предыдущие исследования показывали, что различия должны быть не менее 1—2 баллов. И ладно бы препарат был совершенно безопасен: ну почему бы его тогда не дать пациенту — а вдруг поможет (если забыть на время про высокую цену)? Но и здесь проблема — у небольшого количества пациентов, препарат вызывал отёк мозга, в трёх случаях приведший к смерти.
Тем не менее, компания подаёт на ускоренное одобрение в США (это процедура, при которой выдаётся разрешение на продажу, но компания обязуется продолжать исследования, чтобы доказать благоприятное соотношение пользы и риска препарата; адуканумаб был одобрен именно по этой процедуре). Неизвестно, во сколько компания оценит препарат, но институт ICER, занимающийся фармакоэкономическими исследованиями, посчитал, что цена оправданной для него будет цена в диапазоне 8500—20600 долларов. Формально результаты леканемаба лучше, чем у адуканумаба. Оба препарата воздействуют на бета-амилоидные пептиды, которые образуют бляшки в мозге больных Альцгеймером и явно ассоциированы с заболеванием. Однако множество антител против бета-амилоида уже провалилось, и на самом деле никто не знает, являются ли эти бляшки причиной болезни или сопутствующим фактором. Ну и до понимания патогенеза болезни Альцгеймера так же далеко, как и в случае шизофрении. Впрочем, все антиамилоидные антитела вызывают опасные нежелательные явления у некоторых пациентов, потому что, видимо, удаление бляшек меняет структуру стенок сосудов в мозге.
В следующем квартале мы узнаем, как поведут себя регуляторы в отношении леканемаба — это важный вопрос для всей индустрии.
Хотя с когнитивными нарушениями при болезни Альцгеймера пока справиться не удаётся, в отношении одного из симптомов — ажитации (нервное возбуждение) — в этом году успех есть. Компания Axsome опубликовала результаты фазы 3, в которой показала преимущество своего препарата перед плацебо: в экспериментальной группе риск рецидива ажитации оказался в 3,6 раза ниже. Правда, одобрен препарат будет нескоро: надо дождаться результатов второго исследования, которое окончится только в 2025 году. Лекарство представляет собой комбинацию двух известных веществ — декстрометорфана, входящего в состав сиропов от кашля и антидепрессанта бупропиона. Основным механизмом действия комбинированного препарата считается воздействие на NMDA-рецепторы, которые участвуют в работе памяти. В августе 2022 года лекарство было одобрено для лечения большого депрессивного расстройства.
Продолжение следует.
Автор обзора — Илья Ясный, «XX2 ВЕК».
✳ Друзья! Если вам нравится то, что мы делаем, вы очень поможете нам, подписавшись на канал «XX2 век». Также мы будем рады вашим лайкам и репостам на «Дзене» и в других соцсетях и подпискам на Sponsr.ru или Boosty. Поддержите распространение научного знания, научного взгляда на мир и информации о технологиях и о том, куда движется человечество.
