Почему человек отличается столь не́мощными способностями к регенерации, тогда как возможности многих животных восстанавливать утраченные части тела просто поражают воображение. Саламандры отращивают целые конечности после ампутации. Минога способна регенерировать повреждённый спинной мозг. Рыба-зебра, популярный вид аквариумных рыб, который широко используется в биомедицинских исследованиях, может восстанавливать почки, сердце, поджелудочную железу и придатки. Если выбрать практически любую ткань или орган, вероятно, найдётся животное, которое сможет легко их регенерировать.
Разные виды, разные варианты регенерации
Однако и люди не вышли полностью из этой игры по выращиванию и восстановлению. Наши возможности, конечно, кажутся значительно более ограниченными, но клетки кожи, крови и кишечника постоянно регенерируются. Новые мышечные клетки могут синтезироваться после небольших травм. И подобно Прометею из древнегреческого мифа, постоянно регенерирующему по ночам свою печень, после того как орёл ежедневно выклёвывал её, печень человека тоже может восстановиться. Однако только после незначительных повреждений. По новым данным, даже нейроны оказались способны к регенерации, вопреки многолетнему убеждению о том, что нервные клетки не восстанавливаются. Наши клетки обладают этими слабыми способностями, и они всё ещё более снижаются по мере того, как мы становимся старше.
Интересно проследить способность к регенерации в процессе эволюции животных форм жизни. Если, к примеру, рыбы и амфибии (организмы, жизнь которых связана с водной средой) могут восстанавливать целые органы и конечности, то уже у рептилий, птиц и млекопитающих эти возможности сведены к минимуму. Восстановление кончиков фаланг пальцев у грызунов, повреждения ушной раковины у кроликов и иглистых мышей – это всё, на что способны млекопитающие в плане восстановления недостающей части тела. Этот тип регенерации называется эпиморфной. В его основе лежит механизм, когда утраченная область восстанавливается за счёт активности стволовых клеток. Помимо эпиморфоза выделяют морфаллаксис, в этом случае регенерация осуществляется благодаря оставшимся тканям, и восстановление органа протекает без участия стволовых клеток. Третьим типом регенерации является компенсаторная гипертрофия. Здесь восстановление функций органа происходит за счёт усиленной работы сохранивших свою структуру и функцию клеток, увеличения их объёма и роста внеклеточных структур – сосудов, нервов, увеличения межклеточного матрикса. Именно этот тип характерен для регенерации у человека. Таким образом после незначительных повреждений восстанавливаются, к примеру, функции сердца и печени.
Что же касается самого эффективного вида регенерации – эпиморфоза, тут есть чёткие ограничения, точнее для млекопитающих это исключение из правил. Например, восстановление пальца возможно, только если ампутация не затронула целиком ногтевую пластину. В стволовых клетках включаются группы определённых генов, выделяются факторы роста и ряд других биологически активных веществ, в результате чего происходит полное восстановление. В случае же травматической ампутации на уровне второй фаланги полная регенерация становится невозможной.
Включить режим восстановления
Итак, очевидно, что в результате эволюции при усложнении организмов их способность к регенерации угасает. Интересную гипотезу выдвинули учёные из Лаборатории молекулярных основ эмбриогенеза ИБХ РАН. По их мнению, способность к регенерации коррелирует с изменениями в некоторых участках генома. Последовательно активируя и ингибируя гены, они установили, что Ag1 и Ras-dva встречаются только у низших позвоночных – рыб и земноводных, но отсутствуют у высших — рептилий, птиц и млекопитающих. Но самое интересное заключается в том, что именно эти гены подавляют развитие неокортекса. Таким образом, наличием коры больших полушарий и, соответственно, способностями к рассудочной деятельности, аналитическому мышлению и техническому прогрессу, мы расплачиваемся за потерю способности к регенерации. Интересно, многие ли об этом сейчас пожалели?
Тем не менее, поскольку способности к регенерации изначально существуют, возможно, удастся снова включить их с помощью соответствующего молекулярного сигнала. И абсолютно логичным местом для поиска такого вещества был бы водный животный мир, где наблюдаются наиболее развитые способности к регенерации.
Наблюдения за дельфинами
Как известно, многие научные открытия произошли при весьма забавных обстоятельствах. Например, как утверждают городские легенды, Менделеев увидел свою периодическую таблицу во сне, Уотсон и Крик открыли спиральную структуру ДНК после того, как стопка книг упала веером на пол в их лаборатории, а Кекуле пришла идея химической формулы бензола, когда он из окна кареты, проезжающей по улицам Лондона, увидел белку в колесе. Нечто похожее произошло и с группой американских учёных, когда история об укусах акул, рассказанная в шотландском пабе, навела их на несколько новых идей о восстановлении после повреждений.
В начале 2000-х годов американский генетик Майкл Заслофф из Джорджтаунского университета отправился в Университет Сент-Эндрюс, чтобы выступить с докладом о нескольких природных антибиотиках, обнаруженных в коже животных. После лекции он и несколько университетских учёных пошли выпить, и один из них, морской биолог, начал рассказывать о том, как дельфины часто подвергались нападениям акул, получив несколько ран длиной до 45 сантиметров и глубиной до 12 сантиметров. Но, что примечательно, дельфины выздоровели за несколько недель, без каких-либо признаков инфекции.
Заслофф был поражён таким быстрым восстановлением после ужасных травм и не мог выбросить этот разговор из головы. Следующие несколько лет он провёл, читая отчёты об укушенных дельфинах и беседуя с морскими биологами, которые изучали этих животных. В 2011 году им было опубликовано письмо в Journal of Investigative Dermatology под названием «Наблюдения за замечательным (и таинственным) процессом заживления ран у дельфина афалина». Он предположил, что дельфины не просто латали разорванную плоть шрамом, но вместо этого, действительно восстанавливали повреждённую ткань.
Заслофф предположил, что некоторые из антибиотиков, которые он обнаружил в коже морских животных, могут участвовать в этом процессе. Всё, что помогло бы организму заменить или восстановить клетки, разрушенные болезнью или травмой, стало бы большим медицинским благом.
Загадочная молекула
Спустя шесть лет после той посиделки в шотландском баре троица учёных – Инь, Стрейндж и Заслофф, показали, что природный антибиотик под названием MSI-1436, первоначально обнаруженный Заслоффом у маленькой акулы, значительно стимулирует регенерацию нескольких типов повреждённых органов у рыб-зебр и способствует регенерации сердечной мышцы у мышей. Соединение, по-видимому, высвобождает некоторые молекулярные «тормоза», сдерживающие естественную способность ткани к регенерации после перенесённых повреждений. У мышей, страдающих состоянием, имитирующим мышечную дистрофию у людей, он, по-видимому, замедляет дегенерацию мышц.
Но вернёмся к началу истории. Заслофф, занимаясь поиском антибиотиков у морских животных, натолкнулся на класс молекул, называемых аминостеролами – MSI-1436 является одним из них, – которые обладают потенциалом стимулировать регенерацию, поскольку они могут регулировать активность клеток, в том числе их рост. Учёные решили проверить это на модельном организме – рыбе-зебре. Как позвоночные, рыбы обладают многими из тех же основных органов, что и люди, и около 70% их генов имеют человеческие аналоги.
Начав с простого теста на ампутацию, отрезав часть хвоста и добавив различные аминостеролы в воду в аквариумах, никакого результата получить не удалось. Однако всё изменилось, когда к проекту присоединилась Хелен Робертс. Она разработала методики, позволяющие вводить вещества непосредственно в организм рыбам-зебрам, а не просто добавлять их в воду. Когда Робертс проделала это с MSI-1436, скорость регенерации хвостового плавника возросла более чем на 300%. Вместо того чтобы восстанавливаться 10-12 дней, плавнику потребовалось всего 3-4 дня, при этом не наблюдалось никаких побочных эффектов, включая аномального роста клеток.
Как MSI-1436 стимулировал регенерацию таким впечатляющим образом? После проведения дополнительных экспериментов оказалось, что эта молекула блокирует фермент под названием протеин-тирозинфосфатаза 1B (PTP1B), который выполняет несколько функций в организме, одна из которых заключается в подавлении роста новых клеток. Это крайне важно для организма, поскольку неконтролируемый клеточный рост может привести к нарушению работы органа или стать злокачественным. PTP1B, по сути, является тормозом регенерации клеток. MSI-1436 ослабил этот тормоз, но только в местах повреждений, очень локально, целенаправленно и контролируемо.
Сердце рыбы-зебры, повреждённое, а затем обработанное соединением MSI-1436, быстро восстановило мышечную массу и способность перекачивать кровь. Когда PTP1B тормозит процесс регенерации, он вмешивается в важнейший класс клеточных белков, называемых рецепторными тирозинкиназами (RTK). RTK встроены в клеточные мембраны и образуют части сигнальных путей, которые начинаются снаружи клетки и ведут внутрь. Сигналы из этого пути заставляют клетку расти и делиться. Чтобы стать активными и передавать эту информацию, RTK должны быть связаны с фосфатными группами. Фермент PTP1B отсекает фосфатные группы. При их отсутствии становится невозможной передача сигналов RTK, а значит, нет и регенерации клеток. Соединение MSI-1436 выключает способность PTP1В к расщеплению фосфатов. И когда эти тормоза отключены, регенерация клеток идёт своим чередом.
В дополнение к отрастанию хвостового плавника, учёные обнаружили, что блокатор PTP1B стимулирует регенерацию сердца рыбы-зебры. Это очень важно, потому что, хотя у людей может и нет хвостового плавника, у них есть сердце, и ему часто требуется помощь.
Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти во всём мире, ежегодно от них умирает около 18 миллионов человек, и 85% этих смертей вызваны сердечным приступом и инсультом. Клетки сердечной мышцы, погибающие во время инфаркта, не регенерируются, вместо этого образуют рубец, который увеличивает вероятность повторного приступа. И полувековой поиск методов лечения, включая трансплантацию стволовых клеток, которые помогли бы сердцу восстановиться самостоятельно, к сожалению, не увенчался успехом.
Тесты на животных
Поэтому, когда Инь, Стрейндж и Заслофф увидели, что MSI-1436 помогает рыбам, то перешли к тестированию его на мышах, животной модели, широко используемой в исследованиях заболеваний сердца. Они вызвали сердечные приступы у грызунов, а затем вводили им MSI-1436 каждые три дня в течение четырёх недель. Способность органа перекачивать кровь улучшилась более чем в два раза, объём рубцовой ткани сократился на 50%. В то время как количество клеток сердечной мышцы в месте повреждения увеличилось почти на 600%. MSI-1436 – является в настоящее время единственной известной небольшой молекулой, обладающей таким эффектом.
Учёные начали тестировать это соединение на мышах с совершенно иным патологическим состоянием – разновидностью мышечной дистрофии Дюшенна у грызунов, медленным дегенеративным заболеванием, приводящим к истощению мышц, что совершенно отличается от внезапного повреждения в результате сердечного приступа. Предварительные данные показали, что MSI-1436 стимулирует достаточную регенерацию клеток, чтобы сохранить скелетные и сердечные мышцы от истощения. Это, конечно, не останавливает болезнь, но может значительно смягчить её последствия.
Рыбы-зебры и мыши разделены примерно 450 миллионами лет эволюции. Поскольку MSI-1436 действует у таких разных существ, соединение, скорее всего, нацелено на клеточные пути, которые были надёжно сохранены или повторно использованы эволюцией. Это увеличивает вероятность того, что такие пути существуют у людей и ими можно манипулировать аналогичным образом, что открывает совершенно новые перспективные подходы в медицине к лечению различных заболеваний.
Исследования молекулы MSI-1436 начались в Центре, который был основан как морская исследовательская станция на побережье штата Мэн ещё в 1898 году, когда биологи хотели иметь непосредственную связь с миром природы. Это соединение не было обнаружено ни у генетически модифицированной лабораторной мыши, ни в клетках, выращенных в генетических центрах, ни в результате анализа десятков тысяч синтетических химических веществ в фармацевтической компании. Выводы исследователей были сделаны на основе уроков, которые они извлекли у дельфинов, акул и рыб-зебр. Конечно, молекулы, сконструированные с помощью компьютера, играют важную роль. Однако по словам биолога регенеративной медицины Алехандро Санчеса Альварадо из Института медицинских исследований Стоуэрса, MSI-1436 это «отличный пример того, что происходит, когда учёные решают уйти от привычного и искать в природе ответы на актуальные биомедицинские проблемы».
Платформа Дзен по определённым причинам меняет алгоритмы показов. Если вы уверены, что подписаны на канал рекомендуется проверить это в связи с возможной автоматической отпиской.
Также материалы теме «Загадки эволюции и биосферы»:
