Деятельность в этом контуре предсказала, какие животные будут продолжать пить, несмотря на негативные последствия.
Определяющей характеристикой алкоголизма является навязчивое пьянство, несмотря на негативные последствия. Тридцать процентов американцев в какой-то момент своей жизни испытывают клинически обусловленное расстройство, связанное с употреблением алкоголя (АУД). Более половины из них выздоравливают, но это все еще оставляет миллионы людей, борющихся с пожизненным алкоголизмом только в США.
"Нарушения при употреблении алкоголя и чрезмерное употребление алкоголя убивают больше людей, чем опиаты",
- говорит нейрофармаколог Кимберли Никсон из Техасского университета в Остине.
"Люди склонны забывать об этом."
У большинства людей не развивается АУД, даже если они много пьют, но мало что известно о факторах, определяющих уязвимость к длительному употреблению навязчивых алкогольных напитков. Новое исследование, проведенное под руководством фармаколога Коди Сицилиано из Университета Вандербильта и нейробиолога Кей Тай из Института биологических исследований Салка, описывает нейронную цепь, которая контролирует навязчивое пьянство на модели мыши. Деятельность в этом контуре предсказывает за несколько недель, какие мыши будут продолжать пить, несмотря на негативные последствия, когда им представится такая возможность. Наряду с определением "биомаркера" мозга для восприимчивости к навязчивому пьянству, исследование раскрывает потенциальную новую цель для развития терапевтических средств для АУД, и, возможно, расстройств при употреблении психоактивных веществ в целом.
Эксперимент на мышах
В исследовании, опубликованном не так давно, исследователи впервые подготовили мышей, чтобы связать звук с доставкой сахара через трубку в их вольер. Затем, во время "пьяной" фазы, исследователи заменили сахар на алкоголь. Позже они дали животным алкоголь, смешанный с хинином (который имеет горький вкус, используемый в качестве наказания, или "аверсивное" следствие). В фазе "пьянства" мыши не имели либо доступа к алкоголю, либо неограниченного доступа к воде и алкоголю в течение двух-четырех часов в день. В заключительной фазе "после пьянства" мышам снова давали алкоголь, затем алкоголь плюс хинин. Команда разделила мышей на группы в зависимости от того, кто употреблял алкоголь в постбизнес-фазе. "Низкопьющие" пили мало, в то время как "высокопьющие" изначально много пили, но ни разу хинин не был введен повторно. Третья, "навязчивая", группа выпила много, и не была отброшена добавлением хинина. Исследователи также использовали в качестве наказания легкие потрясения, и видели похожие модели питья, показывая, что эти различия не были специфичны для хинина.
Тай и ее коллеги подозревали, что две области мозга играют роль в навязчивом пьянстве. Медиальная префронтальная кора (mPFC) является более высокой областью мозга, участвующей в поведенческом контроле и других "исполнительных" функциях, таких как суждение и принятие решений (которые нарушаются при расстройствах, связанных с употреблением наркотиков и алкоголя). В новом исследовании команда использовала высокотехнологичную технику визуализации под названием кальция для визуализации активности сотен нейронов в начале пребиржевой фазы.
Хотя на этой стадии не было различий в потреблении алкоголя между навязчивыми мышами и другими группами, они показали отчетливую нейронную активность. Активность нейронов mPFC-dPAG во время первого облизывания мышей алкоголя предсказывала, у каких мышей будет развиваться навязчивое пьянство за три недели до того, как поведение фактически появилось на более поздней стадии исследования.
"Вот что так увлекательно",
- говорит Никсон, который не участвовал в исследовании, но написал сопроводительный комментарий в том же номере журнала Science.
"Это некая индивидуальная разница в этих животных - и, возможно, в людях, - которая настраивает их на тяжёлые симптомы".
Навязчивые мыши по сравнению с другими мышами демонстрировали более высокую долю ингибирующих, или тормозных, сигналов, чем возбуждающие. Исследователи считают, что такая модель мозговой активности нарушает передачу аверсивных сигналов в цепи mPFC-dPAG, снижая чувствительность к наказанию. Чтобы доказать, что схема контролирует поведение таким образом, они использовали метод, называемый оптогенетикой, чтобы сделать нейроны mPFC-dPAG управляемыми с помощью света. Они показали, что "выключение" схемы увеличивает навязчивое употребление алкоголя (мыши больше игнорируют хинин), в то время как включение схемы имитирует наказание и снижает потребление алкоголя.
"Вы получаете длительное сокращение потребления алкоголя, что действительно захватывающе",
- говорит Тай, -
"мысль о том, что есть какое-то обучение, или пластиковые изменения, которые продолжаются дольше, чем в этот конкретный день".
Мозговой контур mPFC-dPAG представляет собой новую цель для лечения.
"Эта область ствола мозга была очень пропущена",
- говорит Никсон.
"Это цепь, которую мы не рассматривали, которая, вероятно, имеет новые фармакологические системы управления, на которые мы можем взглянуть."
Тай и коллеги начали.
"Мы ищем одурманивающие мишени - небольшие молекулярные рецепторы на поверхности клеток, которые были бы уникальны для схемы",
- говорит она.
"В будущем, если мы сможем вызвать синаптическую пластичность в этих цепях, мы сможем не только лечить психические заболевания, но и, надеюсь, даже вылечить их".
Идентификация нейронных рецепторов, специфических для данной схемы, будет иметь важное значение для избежания побочных эффектов.
Однако многие фундаментальные вопросы остаются нерешенными.
"Еще многое предстоит сделать, чтобы понять роль этой цепи",
- говорит нейроученый Джефф Дэлли из Кембриджского университета, который не участвовал в исследовании.
"Каковы нейрохимические игроки, какова природа этих ингибирующих и возбуждающих сигналов?"
Неясно также, насколько использование хинина или шоков в качестве негативного последствия имеет отношение к сложному психологическому феномену человеческой зависимости, когда последствия, как правило, далеки во времени от акта. Однако есть и аналоги, например, барьеры на пути потребления (например, закрытие баров или повышение цен).
"Это немедленное наказание, о котором навязчивый пьяница не подумает дважды",
- говорит она.
Главное предостережение, однако, состоит в том, что ученые пока не знают, насколько мыши похожи на людей с точки зрения кодирования сигналов в цепи и существования предсказывающего биомаркера.
"Это то, что нам нужно исследовать сейчас",
- говорит Тай. Тем не менее,
"даже идея о том, что в мозге может существовать биомаркер, предсказывающий последующее развитие навязчивого пьянства, является большим прорывом, который нас очень волнует".
