3. Влияние доксорубицина на кардиотоксичность: отчеты об исследованиях in vivo
Влияние повреждения митохондрий в случаях вызванной Доксом кардиотоксичности было поддержано несколькими исследованиями ( Akolkar et al., 2015; Горини и др., 2018; Goyal et al., 2016; Liu et al., 2018). Докс ухудшает митохондриальную функцию, инициируемую активацией PAR-1 и ингибированием сигнального каскада AMPK/PGC1-α ( Antoniak et al., 2018). Предыдущие исследования показали, что Докс нарушает митохондриальное дыхание путем ингибирования комплексов I и II, что приводит к образованию активных форм кислорода ( Ni et al., 2018; Russo et al., 2019). Кроме того, было показано, что Докс-индуцированная кардиотоксичность связана со снижением уровня основного митохондриального фермента, над + -зависимой деацетилазы (SIRT3), что приводит к кардиотоксичности ( Pillai VB et al., 2017). Примечательно, что сердечная атрофия-это состояние, обычно встречающееся у пациентов, получающих лечение Доксом ( Jordan et al., 2018). Предыдущее исследование показало, что основной медиатор атрофии мышц, мышечный безымянный палец-1 (MuRF1), был повышен после воздействия Доксом, и отсутствие MuRF1 оказывало кардиопротекцию против вызванной Доксом сердечной атрофии ( Willis et al., 2019).
На клеточном уровне аутофагия-это процесс, который важен для балансировки источников энергии в ответ на стрессовые условия ( Glick et al., 2010 ) и поддержание гомеостаза клеток и тканей ( Zilinyi et al., 2018). Лечение доксом влияет на аутофагию путем ингибирования лизосомального подкисления, которое вызывает нарушение аутофагической инициации ( Li et al., 2016). Также при лечении Доксом нарушается клиренс аутофагических белков, который представлен снижением содержания LC3II и увеличением р62 ( Zilinyi et al., 2018). Кроме того, предыдущие исследования показали, что вызванная Доксом кардиомиопатия связана с врожденной иммунной системой и сигнализацией Toll-подобных рецепторов (TLRs) (Ni et al., 2019; Riad et al., 2008). Raid et al. сообщается, что дефицит toll-подобного рецептора 4 ( TLR4) ослабляет вызванную Доксом кардиомиопатию у мышей (Riad et al., 2008). В отличие от этого, в предыдущем исследовании сообщалось, что нейтрализующее антитело TLR4 может прерывать активность TLR4 и понижать как p38, так и Toll/интерлейкин 1 рецептор (TIR)-доменсодержащий адаптер, индуцирующий интерферон-β (TRIF)-интерфероновый регуляторный фактор 3 (IRF3) сигнального пути. Это приводило к подавлению аутофагии и в конечном итоге приводило к нарушению функции сердца ( Ma et al., 2012). Возможная причина такого несоответствия может быть связана с различными методами, используемыми в этих двух исследованиях. Нокаут гена TLR4, метод, используемый Raid et al. в первом исследовании, возможно, будет более эффективным в устранении TLR4-опосредованной сигнализации, по сравнению с функциональной блокадой TLR4 с trl4-нейтрализующим антителом в последнем исследовании. Для выяснения этого понятия необходимы дальнейшие эксперименты. Помимо нейтрализации TLR4, блокада TLR2 индуцировала аутофагическую активность, обусловленную ингибированием р38 и фосфоинозитид 3-киназы (PI3K)-протеинкиназы B (Akt)-млекопитающей мишени сигнального пути рапамицина (mTOR) в модели Докс-индуцированной кардиомиопатии ( Ma et al., 2012). Эти данные свидетельствуют о том, что как TLR2, так и TLR4 играют регуляторную роль в прогрессировании опосредованной Доксом сердечной дисфункции.
Докс-индуцированная воспалительная модуляция и нарушение метаболизма, CD11b + макрофаги, стимулированные Докс, продуцировали IFNy и нарушали липидный обмен, вызывали кардиомиопатию ( Ni et al., 2019). Кроме того, было показано, что синтаза 3 оксида азота (NOS3/eNOS) является одним из ключевых факторов, лежащих в основе развития кардиотоксичности, индуцированной Доксом ( Mu et al., 2019; Zeglinski et al., 2014). После лечения Доксом, в отличие от модели мышей-самцов (Neilan et al., 2007 ), нокаутированные самки мышей NOS3 имели более выраженное неблагоприятное ремоделирование сердца (Zeglinski et al., 2014) инициируется активированным расцеплением eNOS посредством нисходящей регуляции НАДФН-оксидазы 4 (NOX4) (Mu et al., 2019). Кроме того, в недавнем исследовании сообщалось, что Dox снижает экспрессию кальпаина-2 ( Wang et al., 2013). Zhen et al. показано, что up-регуляция кальпаина-2 снижает уровень белка фосфатазы и гомолога тенсина (PTEN), что приводит к усилению активации Akt и экспрессии MKP-1, что приводит к кардиопротекции ( Zheng et al., 2019).
Механизмы развития опосредованной Докс кардиотоксичности связаны с состоянием здоровья пациента, включая такие факторы, как ожирение ( Guenancia et al., 2016b). Гинансия и ее коллеги обнаружили, что мыши с избыточным весом были более чувствительны к Доксу ( Guenancia et al., 2016a). Травма сердца, возникающая после лечения Доксом, может затрагивать как левый желудочек (ЛЖ), так и правый желудочек (ПЖ) (Milano et al., 2014). Кроме того, воздействие Докса на молодых мышей приводило к неспособности развивать компенсаторную сердечную гипертрофию в ответ на ангиотензин II (Ангии)-индуцированную гипертензию в более поздние сроки жизни ( Matsumura et al., 2018).
