Чтобы обеспечить такую работу по идентификации потенциальных клиентов, Disney потратила годы на создание технологий проектирования на основе последовательностей. Одна из этих технологий, Inforna, описана в настоящем исследовании следующим образом: «Inforna построена на базе базы данных экспериментально определенных, привилегированных взаимодействий РНК-кратность-малая молекула. То есть взаимодействия являются как высокоаффинными, так и селективными. Затем Inforna ищет РНК-мишень на предмет пригодности к наркотикам, то есть размещает ли она РНК-складку в базе данных. Маленькие молекулы, которые связывают эту намеченную складку, представляют собой свинцовые химические зонды, которые можно оценить на биологические эффекты ».
Другими словами, Inforna в вычислительном отношении использует генетическую последовательность для прогнозирования взаимодополняющих взаимодействий малых молекул с РНК. Этот подход может обойти трудности нацеливания на белки с внутренним нарушением.
В настоящее время так называемый геном, пригодный для употребления наркотиков, в настоящее время состоит всего из примерно 3000 генов из примерно 20 000 генов, кодирующих белок. Согласно исследованию Disney, многие неусвояемые белки транскрибируются с помощью РНК, которая имеет стабильные структуры, что означает, что РНК должна быть пригодна для употребления, предлагая эффективный обходной путь.
«Мы применяем это по ряду признаков заболеваний, и нашим приоритетом является применение этих подходов к заболеваниям, которые наиболее остро нуждаются в медицине», - сказал Дисней. Болезнь Паркинсона явно среди них.
«Точные молекулярные механизмы, вызывающие болезнь Паркинсона, еще предстоит полностью выяснить», - отметил М. Марал Мурадян, доктор медицинских наук, директор Института неврологической терапии при университете Рутгерса и соавтор настоящего исследования. «Тем не менее, количество уровней белка α-синуклеина является важным фактором в его патологическом неправильном свертывании и агрегации, инициируя каскад событий, которые приводят к повреждению нейронов и симптомам Паркинсона. Следовательно, само собой разумеется, что уменьшение количества белка α-синуклеина может смягчить этот вызывающий болезнь каскад ».
«Идентификация этого зонда, нацеленного на РНК-α-синуклеин, - продолжил он, - позволит нам оценить терапевтическую ценность снижения продукции α-синуклеина у пациентов». Преимущество выбора небольшой молекулы для нацеливания на мРНК, а не на РНК Связывающий олигонуклеотид заключается в том, что терапевтический агент должен быть очень, очень маленьким, чтобы преодолевать гематоэнцефалический барьер. Он также должен быть селективным, и, по-видимому, исходные соединения, идентифицированные в настоящем исследовании, являются селективными.
«Исследования протеома и транскриптома показали, что селективность соединения делает синуклеозид пригодным для дальнейшего развития», - сообщают авторы статьи PNAS . «Важно отметить, что транскриптомный анализ мРНК, кодирующих белки с внутренним нарушением, показал, что у каждой из них есть структурированные области, на которые могут быть нацелены небольшие молекулы».
Дисней, однако, предупредил, что это исследование, подтверждающее концепцию, и что долгий путь еще впереди, прежде чем синуклеозид может стать кандидатом на лекарство от болезни Паркинсона, который может перейти в клинические испытания на людях.
«Мы здесь только в начале, и впереди много работы», - сказал Дисней. «Мы показываем, что если вы можете помешать выработке белка, это может быть выгоднее, чем ждать решения его роли в заболевании до тех пор, пока он уже не сделан».
