Нобелевская премия по физиологии и медицине в 2019 г. присуждена за изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе приспособления клеток к изменениям уровня кислорода.
Нобелевская премия по физиологии и медицине в 2019 г. была присуждена двум американским ученым Уильяму Келину-младшему (William Kaelin, Jr.) и Греггу Семенце (Gregg Semenza), а также британцу Питеру Рэтклиффу (Peter Ratcliffe) за изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе адаптации клеток к изменениям уровня кислорода.
Животные не могут жить без кислорода. Падение уровня кислорода в воздухе всего на один процент приводит к ухудшению самочувствия, при дальнейшем снижении затуманивается сознание, человек становится вялым (таковы симптомы высотной болезни), и, в конце концов, наступает смерть. Низкий уровень кислорода в крови (состояние гипоксии) приводит к увеличению концентрации гормона эритропоэтина, который необходим для производства красных кровяных клеток — эритроцитов. Эти клетки переносят кислород по организму, и чем их больше, тем больше кислорода из легких попадает в клетки, а не выдыхается обратно.
Что именно заставляет организм активно производить эритропоэтин при недостатке кислорода, долгое время было непонятно. Грэг Семенца открыл особые белки-активаторы, среди которых был HIF-1α. Эти белки прикрепляются к ДНК рядом с геном эритропоэтина, и, тем самым, как бы «включают» его. При «включении» гена повышается уровень гормона, а следом — количество эритроцитов.
Когда кислорода в крови достаточно, в клетках почти нет белка-активатора HIF-1α, потому что он быстро распадается на части. Но с падением концентрации кислорода белка HIF-1α становится больше. Дело снова оказалось не в кислороде самом по себе — для разгадки ученым пришлось искать еще одно промежуточное звено. Его обнаружил онколог Уильям Кэлин, работая с опухолями фон Хиппеля-Линдау. Он первым догадался, что другой белок VHL связан с реакцией организма на недостаток кислорода. После этого третий лауреат, Питер Рэтклифф, выяснил, что VHL цепляется к HIF-1α, делая его мишенью для разрушения.
Но при чем тут кислород, все еще было непонятно. Кэлин и Рэтклифф стали копать дальше и выяснили: когда кислорода достаточно, к белку HIF-1α присоединяются две метки (гидроксильные группы), состоящие из атомов водорода и… кислорода. Эти гидроксильные группы служат меткой для белка VHL, а VHL, как мы уже знаем, дает сигнал клеточным инструментам, что HIF-1α надо разбирать на части за ненадобностью. Когда же кислорода мало, его не хватает для формирования метки и HIF-1α выполняет свою задачу — указывает, что, пора включать ген эритропоэтина, чтобы предотвратить гипоксию.
Изучение наследственного заболевания чувашской полицитемии, встречающегося у представителей коренного населения Чувашии, существенно помогло понять механизм регуляции уровня кислорода в клетках. У пациентов с чувашской полицитемией в геноме присутствует мутация, которая способствует повышенной выработке эритроцитов вне зависимости от уровня кислорода.
«Изучение особенностей этой болезни дало нам много информации, и можно говорить, что это был российский вклад в нашу работу", — рассказал Питер Рэтклифф.
