Уэйн с детства интересовался политикой и военным делом, был активным участником законодательного собрания Пенсильвании.
Как только в 1775 году вспыхнула Война за независимость, Уэйн вступил в нее на стороне колонистов, действуя сначала в отрядах милиции. Затем он стал полковником 4-го пенсильванского батальона Континентальной армии. Подразделение Уэйна было направлено в Канаду. Вторжение в Канаду закончилось для американских войск неудачно, однако за проявленную отвагу, а также за железное поддержание дисциплины 21 февраля 1777 года Уэйн получил звание бригадного генерала.
Вскоре после этого силы Уэйна был переброшены в Пенсильванию для участия в Филадельфийской компании. Репутация военного сильно пострадала после поражения в битве при Паоли 20 сентября 1777 года. Неожиданно для бригадного генерала британские войска атаковали лагерь американцев, когда те спали. Армия англичан устроила резню. Потери сторон были несопоставимы.
В битве при Монмуте летом 1778 года отряд Уэйна был атакован британскими силами, превосходившими противника по численности. Однако Уэйну удалось сдержать англичан вплоть до прибытия подкрепления.
Летом 1779 года Джордж Вашингтон призвал Уэйна руководить действиями лёгкого пехотного корпуса и тут же поручил ему первое задание: атаковать занятый британцами Стони-Пойнт.
Операция была проведена ночью 16 июля 1779 года. Уэйн применил ту же тактику, что использовали британцы при Паоли. Его солдаты застали врага врасплох, весь бой длился не больше получаса. Американцы использовали только штыки. По сути, они тихо закололи спящего врага.
«Безумство» генерала Уэйна проявлялось не только в бою. Для поддержания порядка он использовал суровые меры, порой даже наказывая солдат поркой.
К маю 1781 года Уэйн собрал свой распущенный полк и, получив пополнение, двинулся в Виргинию, на помощь генералу Жильберу Лафайету. 6 июня 1781 года он отличился в битве при Грин-Спрингсе, устроив штыковую атаку на превосходящие силы врага, несмотря на то, что был пойман в ловушку генералом Чарльзом Корнуоллисом. После прибытия поддержки американцам удалось отступить. В 1783 году, через месяц после победы в Войне за независимость, Конгресс присвоил Уэйну звание генерал-майора.
На тропе новой войны
После окончания войны Уэйн служил в законодательном собрании Пенсильвании, а затем перебрался в Джорджию и поселился на подаренном ему земельном участке. Однако жизнь плантатора его не привлекала. Он продолжал активно участвовать в политической жизни. В 1792 году Джордж Вашингтон, теперь уже президент США, попросил Уэйна вернуться на военную службу, чтобы помочь властям захватить контроль над индейскими территориями к северо-западу от реки Огайо.
В начале 1793 года Уэйн по приказу Вашингтона сформировал новый Легион Соединенных Штатов и перебросил его в Огайо. В конце 1793 года армия Уэйна обустроила Форт-Рекавери и начала готовиться к битве с индейцами. 30 июня 1794 года форт был атакован силами индейских лидеров — Маленькой Черепахи и Голубой Куртки. Гарнизон форта успешно отразил нападение, после чего Уэйн начал продвижение вглубь индейской территории.
В 1795 году в Гринвилле индейцы подписали мирное соглашение с правительством США: они отдали колонистам свои земли.
В 1796 году генерал возвращался в родную Пенсильванию, когда внезапно скончался от осложнений подагры. В 1809 году по требованию сына Уэйна, Исаака, останки генерала были перезахоронены на кладбище церкви Святого Давида в Радноре, Пенсильвания.