Маркус Пембри: «Наш взгляд на наследование меняется. При обычном развитии и обычной жизни невозможно отделить влияние гена от влияния окружающей среды. Они неразрывно связаны»
Осенью 1944-го железнодорожные рабочие в оккупированных немцами Нидерландах устроили забастовку, чтобы помочь антигитлеровской коалиции. Когда атаки британцев и американцев не принесли результата, нацисты отомстили, перекрыв доставку продуктов. От голода погибло не менее 20 000 голландцев.
Влияние Hongerwinter, или «Голодной зимы», ощущалось много лет после освобождения страны. Дети женщин, беременных во время голода, страдали от проблем со здоровьем сильнее прочих: диабет, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания. Даже их внуки рождались с пониженным весом. Если вред, нанесенный здоровью первого поколения, можно объяснить недоеданием в утробе матери, то ко времени рождения второго поколения Нидерланды были богатой страной. Однако наследственный эффект сохранился.
История голландского голода не уникальна. Деревня Оверкаликс на севере Швеции хранит подробные исторические записи об урожаях, рождениях и смертях, что позволило Маркусу Пембри из лондонского Института детского здоровья исследовать связь продолжительности жизни и качества питания. Он обнаружил, что если мальчики росли в годы достатка, то их внуки умирали в более раннем возрасте. Дополнительный анализ показал, что это связано с предрасположенностью к диабету и сердечно-сосудистым заболеваниям и такой эффект передается по мужской линии. Оба примера показывают, что на здоровье людей влияет рацион их бабушек и дедушек. Однако, согласно традиционной эволюционной теории, это невозможно. Приобретенные признаки не должны наследоваться - это ламаркианская ересь, переставшая быть модной во времена Дарвина.
Генетическая память
Голландский и шведский случаи можно объяснить явлением эпигенетики, благодаря которому геном «помнит» воздействие окружающей среды. В норме такие эпигенетические эффекты действуют только в соматических клетках взрослых организмов, выключая или регулируя активность генов. Однако некоторые могут повлиять на сперматозоиды и яйцеклетки и передаться следующим поколениям. Как оказалось, приобретенные признаки могут перейти к потомкам. Эпигенетика обязана своей приставкой греческому слову «над» или «на», и обычно она основывается на двух механизмах. Первый — это метилирование, процесс, который уже встречался нам в главе 29. В ходе метилирования к основанию ДНК цитозину, или Ц, присоединяется метальная группа, в результате чего ген отключается. Второй механизм — это модификация хроматина, смеси ДНК и гистонов (специальных белков), из которого состоят хромосомы. Изменение структуры хроматина меняет доступность генов для образования РНК и белков. В обоих случаях последовательность ДНК не меняется но изменения ее организации могут передаваться потомству.
Эпигенетические процессы необходимы для нормального роста, развития и метаболизма. Каждая клетка содержит полный набор генетических инструкций, необходимых для каждого типа тканей, и эпигенетика определяет, какие из этих инструкций используются в нужное время и в нужном месте. Благодаря ей гены, необходимые для быстрого деления клеток зародьша, отключаются во взрослом организме и не вызывают рак. Эпигенетика также контролирует работу генов, указывающих клеткам принадлежат ли они к мозгу или почке.
Эпигенетические эффекты позволяют воспитанию направлять природу, изменяя ответ генов на окружающую среду. Это ярко продемонстрировали эксперименты на мышах: изменение рациона беременных самок влияло на окраску шкурок их потомства за счет метилирования генов. Это явление может объяснить тот удивительный факт, что многие клонированные животные отличаются от своих родителей по окраске. Хотя их геномы идентичны, их эпигеномы различаются.
В норме такие эпигенетические изменения удаляются из генома в ходе эмбрионального развития и не передаются потомству. Но иногда они сохраняются и меняют здоровье и поведение на многие поколения вперед. Это может объяснить, что произошло в Нидерландах и Швеции. Рацион родителей изменил эпигенетическую программу детей и внуков и модифицировал метаболизм для адаптации к условиям питания, что, в свою очередь, повлияло на здоровье потомства.
Значение эпигенома
Как и в случае вариации числа копий и мусорной ДНК, ученые только начинают осознавать, что эпигенетические эффекты не менее важны для биологии, чем обычные генетические мутации. Известно несколько канцерогенных химических веществ, которые не влияют напрямую на ДНК. Они вызывают эпигенетические явления, выключая важные опухолевые супрессоры или изменяя структуру хроматина и включая онкогены.
Эпигенетика виновата и в том, что, когда раковые клетки делятся, их потомство тоже раковое. Понимание того, как работают эти процессы, может дать новый подход к медицине. В 2004 году Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США одобрило препарат «Визада», борющийся с раком за счет удаления метилирования.
Проект «Эпигеном человека», недавно запущенный европейским консорциумом, должен дать нам больше эпигенетических методов лечения. Цель - картирование всех возможных метилирований всех генов во всех тканях. Уже осуществлен пилотный проект для главного комплекса гистосовместимости — кластера генов на хромосоме 6, влияющего на иммунный ответ. После идентификации сайтов метилирования станет возможным соотнести их с заболеваниями аналогично тому, как это делается со снипами. Может оказаться, что эпигеномы важнее для врачей, чем геномы. Как показала ранняя история генной терапии, в живых организмах генетической код очень сложно исправлять; по сравнению с этим удаление метилирования — простая задача. Возможно, вскоре лекарства будут использовать этот естественный метод генетического контроля для лечения и предупреждения заболеваний.
Самоубийство
Эпигенетические эффекты могут объяснить, как ужасный жизненный опыт влияет на человеческое поведение, увеличивая риск депрессии и даже самоубийства. Команда под руководством Моше Сзифа из Университета Макгилла исследовала ДНК из мозга 13 мужчин, покончивших жизнь самоубийством. Оказалось, что их генетические последовательности были нормальными, однако эпигенетическое программирование отличалось от того, что наблюдалось у мужчин, погибших по другим причинам. У всех исследованных мужчин было тяжелое детство, что могло запустить эти эпигенетические изменения. Профессор Сзаф заключил, что «изменение эпигенетических маркеров могло быть вызвано жестоким обращением в детстве».
Стволовые клетки
Хотя эмбриональные стволовые клетки могут развиться в любую ткань, их генетический код не отличается от кода любой взрослой специализированной клетки. Их уникальная гибкость может объясняться эпигенетикой. Взрослые клетки кожи или кости содержат полный набор инструкций для создания любого типа клеток, но большинство из них эпигенетически выключены. Только в эмбриональных стволовых клетках все гены, необходимые для плюрипотентности, не метилированы и активны.
Недавно стало возможным перепрограммировать взрослые клетки в плюрипотентные, но только путем замены молчащих генов на их активные копии, что может привести к раку. Этой опасности можно избежать, перепрограммируя эпигеномы клеток, а не их геномы.
