Ученые нашли способ усилить естественные системы «ремонта» внутри нейронов и, возможно, повернуть вспять ранние нарушения памяти. Новое исследование показало, что повышение уровня молекулы NAD+ улучшает память у животных с альцгеймероподобными симптомами и исправляет ошибки в РНК, которые подрывают работу нейронов. Вместо того чтобы бороться с бляшками или патологическим тау-белком напрямую, ученые включили «внутренний режим уборки» в мозге, рассказывает Earth.com.
Почему это важно
Деменция поражает более 55 млн человек, и болезнь Альцгеймера остается ее самой частой формой. Хотя десятилетия исследований сосредотачивались на амилоидных бляшках и клубках тау-белка, клинические результаты до сих пор остаются скромными.
Команда доктора Эвандро Фэй Фана из Университета Осло и больницы Акершус решила зайти с другой стороны: не уничтожать патологические белки, а заставить клетки лучше управлять своими собственными инструкциями и ремонтными механизмами.
Как ученые «перезагрузили» мозг
Ключевая молекула — NAD+, известная как регулятор энергии и восстановления. С возрастом ее уровень падает, и этот спад связывают со старением нейронов.
Ученые повысили NAD+ у червей и мышей с мутантным тау-белком, а затем проверили паттерны в человеческих образцах мозга. После чего изучили, как меняется альтернативный сплайсинг РНК — процесс, который позволяет одному гену создавать разные версии белков, а также как работают нейронные связи и как животные справляются с задачами на обучение и память.
В результате:
- у мышей с моделью Альцгеймера было найдено 509 нарушенных генов сплайсинга, и повышение NAD+ частично нормализовало их работу;
- животные с повышенным NAD+ лучше запоминали информацию;
- человеческие образцы с ранними признаками Альцгеймера демонстрировали те же РНК-ошибки, что и мыши — и тот же центральный сбой в одном белке.
Где «ломается» память при Альцгеймере
Альтернативный сплайсинг — это способ, которым клетка вырезает и переставляет кусочки РНК, создавая разные варианты одного белка. При болезни Альцгеймера этот процесс становится хаотичным. Ошибка в сплайсинге — значит ошибка в сотнях белков, необходимых для передачи сигналов, «ремонта» клеток, метаболизма и устойчивости нейронных сетей.
Тау-белок при Альцгеймере образует патологические агрегаты и блокирует транспорт внутри клетки. Но новая работа показывает, что проблема начинается еще раньше — в обработке РНК, и именно там можно вмешаться.
Маленький белок с большой ответственностью
Главная фигура исследования — белок EVA1C. Он помогает клеткам правильно читать генетические инструкции и исправлять ошибки.
Когда уровень NAD+ повышался, клетки начинали производить более функциональную версию EVA1C, а количество ошибок сплайсинга уменьшалось. Кроме того, менялось взаимодействие EVA1C с белками-помощниками: росло взаимодействие с защитником поврежденных белков HSP70 и снижалось взаимодействие с BAG1, который часто запускает деградацию белков. Эта перенастройка уменьшала токсическое влияние патологического тау.
Когда исследователи блокировали EVA1C, улучшение памяти исчезало. То есть NAD+ работает не сам по себе — он «включает» EVA1C и через него поправляет сломанную работу клетки.
Проверка на животных и сопоставление с людьми
На животных с моделью Альцгеймера повышенный NAD+ улучшал обучение и долговременную память, сплайсинг возвращался к более здоровому шаблону, а взаимодействие EVA1C-HSP70 усиливалось.
У людей с болезнью Альцгеймера уровень EVA1C был значительно ниже, особенно в областях мозга, отвечающих за память. И те же паттерны ошибок сплайсинга, что и у животных, подтверждали универсальность механизма.
Что это может означать для будущих методов лечения
1. Усилители NAD+
Никотинамид рибозид и другие добавки уже проходят клинические исследования. Новая работа показывает, на какой молекулярный процесс они могут влиять.
2. Терапии, нацеленные на EVA1C
Среди возможных будущих стратегий — доставка здоровой формы EVA1C в мозг, генетическая терапия и молекулы, усиливающие взаимодействие EVA1C-HSP70.
3. Лечение «на корню»
Вместо попыток убрать амилоид или тау — восстановление регуляции инструкций, по которым клетка производит белки. Это фундаментальный уровень, на котором мозг может сам исправлять ошибки.
Однако излишний оптимизм пока преждевременен. Надо помнить, что, во-первых, исследования на животных часто не подтверждаются у людей. Во-вторых, болезнь Альцгеймера развивается десятилетиями, а модели животных — упрощены. А в-третьих, пока нет доказательств, что изменение сплайсинга у людей приводит к клиническому улучшению. Тем не менее найден четкий механизм, который можно измерять и на который можно воздействовать.
PS: Ставьте лайк и подписывайтесь на «Ведомости» в Telegram и MAX