Российские ученые работают над принципиально новым подходом к клеточной терапии. Они создают два типа «умных» клеток: для борьбы с раком и лечения ожирения. Вместо постоянного редактирования генома они планируют временно «заглушать» ненужные гены с помощью эпигенетических модификаторов, оставляя наследственный код нетронутым. Это делает их безопасными и пригодными для массового применения. Подробнее — в материале «Известий».
Как работают «умные» клетки
Ученые научно-технологического университета «Сириус» создают два типа «умных» клеток: для борьбы с раком и лечения ожирения. Обе технологии основаны на обратимом эпигенетическом редактировании. Вместо постоянного редактирования генома они планируют временно «заглушать» ненужные гены с помощью эпигенетических модификаторов, оставляя наследственный код нетронутым.
По словам ученых, сегодня клеточная терапия — один из самых мощных инструментов в борьбе с раком. Но у нее есть серьезные ограничения: это дорогой метод лечения, а еще он требует недель на изготовление препаратов и работает только на клетках самого пациента. У пожилых или сильно ослабленных людей этих клеток часто бывает слишком мало или они уже не справляются с задачей.
Поэтому специалисты предлагают принципиально новый подход — не вырезать участки ДНК, как это делают в классической генной терапии, а временно «заглушать» ненужные гены. В результате этого молекулы, несущие в себе наследственную информацию, останутся нетронутыми.
Проект состоит из двух частей. Первая — создание универсальных CAR-T-клеток для борьбы с опухолями. Это «бойцы» иммунной системы, обученные уничтожать рак. Но опухоль умеет их «заглушать», включая в них тормоза — так называемые иммунные чек-поинты (PD-1, LAG-3 и другие). Чтобы обойти это, авторы проекта хотят временно отключить сразу несколько таких тормозов с помощью эпигенетических модификаторов. Речь идет о генах, ответственных за распознавание «своих» и «чужих». Отключив их, можно сделать CAR-T-клетки «невидимыми» для иммунной системы пациента. При этом процесс станет обратимым: в случае ошибки у специалистов всегда будет возможность вернуться к исходному этапу в работе. Это означает, что один препарат будет эффективным сразу для большого количества людей. Без риска отторжения и длительного ожидания лекарства.
— Суть проекта заключается в том, чтобы минимизировать иммунный ответ на чужие T- клетки. Используя определенные генно-модифицированные подходы, мы можем уменьшить экспрессию определенных молекул на поверхности Т-клеток, чтобы чужая иммунная система либо узнавала их хуже, либо совсем не узнавала. Таким образом, иммунный ответ пациента будет значительно меньше, — рассказал «Известиям» заместитель руководителя исследовательской группы Научного центра генетики и наук о жизни Университета «Сириус» Игорь Деев.
Возглавляет проект член-корреспондент РАН, доктор биологических наук, руководитель группы Научного центра генетики и наук о жизни Университета «Сириус» Егор Прохорчук. Исследование реализуется в рамках госпрограммы «Наука» федеральной территории.
Клеточная терапия ожирения
Вторая часть проекта — клеточная терапия ожирения. Часто это заболевание развивается из-за воспалительных процессов, которые ломают обмен веществ, ускоряют старение и делают человека уязвимым для диабета, инфарктов и инсультов. Современные фармакологические средства могут помочь, но далеко не всем, рассказали ученые. Кроме того, срок их действия недолговечен и требует от пациента постоянного приема соответствующих лекарственных средств.
Недавно специалисты обнаружили редкую популяцию моноцитов с маркером CD7, которые появляются у людей и мышей после похудения и помогают удерживать результат. Эти клетки мигрируют в жировую ткань и запускают процесс термогенеза — сжигания жира с выделением тепла. Авторы проекта хотят создать универсальные CD7-клетки, которые можно будет вводить пациентам с ожирением.
— Эпигенетическое редактирование генома считается более безопасной альтернативой редактированию ДНК. Однако его долгосрочные эффекты и специфичность работы требуют дальнейших углубленных исследований, чтобы гарантировать отсутствие непредвиденных последствий для пациентов, — отметил Игорь Деев.
Ученые «Сириуса» планируют получить не просто серию новых лекарств, а целую платформу для создания «умных» клеточных препаратов — готовых к применению, стандартизированных, безопасных и доступных. Это может изменить правила игры не только в онкологии, но и в лечении метаболических заболеваний, таких как сахарный диабет II типа.
— Эпигенетическое редактирование — будущее медицины, поскольку именно здесь кроются механизмы омоложения клеток, регенерации тканей, лечения многих хронических болезней и рака. То, что в РФ есть такие проекты, это очень замечательно, такая практика позволит развивать самые передовые методы терапии, — прокомментировал разработку сотрудник Института изучения старения Российского государственного научно-клинического центра РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ Михаил Болков.
Методика Университета «Сириус» основана на обратимом эпигенетическом редактировании — это как выключатель света, который можно щелкнуть, не меняя проводку в доме, пояснила молекулярный биолог Арина Холькина. Такие модификации представляют собой обратимые химические изменения ДНК и гистонов, регулирующих активность генов без вмешательства в их последовательность. Ученые не переписывают геном, а временно «приглушают» работу нужных участков, например, с помощью метильных групп.
— Безопасность метода обеспечивается отсутствием прямых разрывов хромосом и случайных мутаций, характерных для классического геномного редактирования, — отметила эксперт.
Потенциальные недостатки платформы связаны со специфичностью: эпигенетические эффекты зависят от контекста клетки, также возможны нецелевые изменения регуляции генов, а обратимость может быть неполной или неодинаковой в разных тканях, полагает руководитель центра превосходства «Персонифицированная медицина» Казанского (Приволжского) федерального университета Альбер Ризванов. Возможны и проблемы с безопасностью. Нужно доказать стабильность заданных меток при масштабировании, важно подтвердить устойчивость эффекта и отсутствие провоспалительных последствий. И, наконец, есть вопрос со стороны регулятора — требования к контролируемым эпигенетическим вмешательствам только формируются.
— Несмотря на это, платформа выглядит перспективной, потому что позволяет тонко настраивать несколько мишеней без повреждения ДНК и при необходимости отменять эффект, — резюмировал эксперт.
Сейчас ученые собираются отправить первую линию клеток на эксперименты in vivo (на животных моделях) и будут тестировать ее на мышах, рассказал Игорь Деев.
