После смерти Александра Македонского в 323 году до н. э. в Иране и Месопотамии образовалась империя Селевкидов, названная в честь её основателя — Селевка, бывшего военачальника Александра. Новое государство сразу столкнулось с трудностями сохранения территориальной целостности, особенно в восточных областях, где местные сатрапы, управляющие Бактрией и Парфией, стремились к независимости. В 247 году до н. э., воспользовавшись нестабильностью, иранское племя парнов захватило территорию Парфии и основало новое государство — Парфянское царство, первым правителем которого стал Аршак I, основатель династии Аршакидов.
Римский историк Юстиниан в III веке н. э. описывает Аршака I как человека, неизвестного происхождения, но обладавшего смелостью и отвагой, привыкшего к жизни разбоями. За несколько десятилетий парфяне завоевали большую часть территорий, ранее принадлежавших Селевкидам. Величественные города Месопотамии, такие как Селевкия, Ктесифон, Ниппур, Урук и Вавилон, стали центром нового царства. Парфяне расширили своё влияние от Евфрата до Бактрии, Индии, Центральной Азии, Персидского залива и Индийского океана. Юстиниан утверждал, что в его время мир был разделён между двумя мощными державами: Парфией на Востоке и Римом на Западе.
Первая встреча между Римом и Парфией произошла в начале I века до н. э. во время войны римлян с понтийским царём Митридатом VI Евпатором. Согласно соглашению 92 года до н. э., границей между Римом и Парфией стал Евфрат. Однако в 54 году до н. э. римский полководец Марк Лициний Красс вторгся в Парфию, но был разгромлен в битве при Каррах. Позднее, в 40 году до н. э., парфяне захватили почти всю Малую Азию, Сирию и Палестину, угрожая римскому господству. К 37 году до н. э. Рим восстановил контроль над этими территориями, но поражение Антония в Мидии Атропатене вновь приостановило римскую экспансию за Евфрат.
Римские императоры, начиная с Октавиана Августа, часто вмешивались в борьбу за парфянский престол, пользуясь внутренними конфликтами. Внутри Парфии существовали две основные группы. Одна представляла греческую знать Месопотамии и Вавилонии, заинтересованную в торговле с Римом, другая состояла из местной аристократии, связанной с кочевыми племенами, настроенными враждебно к Риму. Эти противоречия привели к серии гражданских войн, которые достигли пика в начале I века н. э. В 43 году было подавлено антипарфянское восстание в Селевкии, греческие города утратили автономию, а антиримские настроения усилились.
В то время как в Риме шла гражданская война, парфяне поддержали Брута и Кассия. В 40 году до н. э. они совместно с римским перебежчиком Квинтом Лабиеном вторглись на территорию Римской Республики, захватив Сирию и свергнув иудейского правителя Гиркана II. Однако римский полководец Публий Вентидий Басс смог вытеснить Лабиена и победить его, что стало редким случаем римского триумфа в войнах с парфянами.
Марк Антоний предпринял крупный поход на Парфию, но он закончился провалом. С тех пор войны между Римом и Парфией не прекращались до падения династии Аршакидов в 224 году н. э., когда Парфянское царство сменилось державой Сасанидов. Причиной конфликтов была стратегическая важность Парфии, которая перекрывала Риму путь к экспансии на Восток и угрожала римским провинциям. Парфию не удавалось покорить или романизировать, что делало неизбежным постоянное противостояние двух великих держав.
