Ген ZNRF3, соматические мутации в котором обнаруживаются в некоторых типах раковых опухолей, участвует в нейрогенезе, а сбои в его функции приводят к формированию головного мозга аномальных размеров.
Сигнальный путь Wnt (СП-Wnt) играет решающую роль в эмбриональном развитии и гомеостазе тканей взрослого организма. В норме ген ZNRF3 совместно с геном RSPO обеспечивает адекватное функционирование СП-Wnt. Известно, что сбои СП-Wnt из-за мутаций ZNRF3 приводят к снижению или увеличению пролиферативной активности клеток не только в эмбриональном развитии, но и в ходе канцерогенеза (рак толстой кишки или надпочечников).
Недавно ученым удалось выяснить, что две функциональные копии ZNRF3 необходимы для построения мозга правильного размера. Причем если одна из копий дефектна или отсутствует, мозг будет либо слишком маленьким, либо слишком большим, а полное выключение или удаление ZNRF3 несовместимо с жизнью.
ZNRF3 кодирует трансмембранную лигазу убиквитина E3. В числе прочих, продукт этого гена имеет домен связывания R-спондина (кодируемого геном RSPO) и лигазный домен RING. ZNRF3 экспрессируется при активации СП-Wnt и обеспечивает отрицательную обратную связь.
Заболевания, связанные с нарушением функции ZNRF3, встречаются чрезвычайно редко, поэтому даже благодаря активному международному сотрудничеству исследователям удалось найти только 12 пациентов. У восьми из них была одна дефектная копия ZNRF3, в то время как у четырех одна копия была утрачена. У семи пациентов с дефектными копиями гена наблюдались неврологические нарушения и аномально большой мозг, а у одного — глубокая задержка развития и аномально маленький мозг. У пациентов с одной функциональной копией не было неврологических симптомов, но наблюдались нарушения в других органах: сердце, надпочечниках, почках.
Была выявлена корреляция между размером мозга пациентов и местоположением мутаций в гене. Нарушения в области RING наблюдаются у пациентов с аномально большим мозгом и увеличивают сигнализацию Wnt, тогда как мутации в области, взаимодействующей с RSPO связаны с ослаблением сигнала Wnt и микроцефалией.
Парадоксально, что у одного пациента был найден дефект в области RING, но при этом мозг был аномально маленьким. После изучения семейного анамнеза выяснилось, что его мать во время беременности регулярно принимала наркотики. По-видимому, влияние факторов окружающей среды в этом случае может перекрывать эффект генетических дефектов.
Интересно отметить, что при раке соматические мутации гена ZNRF3 находятся в участке, кодирующем домен RING. Это означает, что у пациентов с макроцефалией, вызванной нарушением функции ZNRF3, может быть повышенный риск развития опухолей в течение жизни.
Сейчас активно разрабатываются терапевтические модуляторы СП-Wnt, направленные преимущественно на ингибирование фермента поркупина. Следует с осторожностью использовать ингибиторы Wnt у пациентов с мутациями ZNRF3, поскольку эти препараты могут быть потенциально полезны только для индивидуумов с макроцефалией, даже если мутация расположена вне домена RING.
Источник: Boonsawat P. et al. Deleterious ZNRF3 germline variants cause neurodevelopmental disorders with mirror brain phenotypes via domain-specific effects on Wnt/β-catenin signaling. The American Journal of Human Genetics (2024). DOI: 10.1016/j.ajhg.2024.07.016
