Прорыв в области биомедицинских исследований обещает новое понимание разработки иммунотерапии и моделирования заболеваний.
Прорыв в биомедицинских исследованиях обещает новый взгляд на развитие иммунотерапии и моделирование заболеваний. Ученые из Научного центра здравоохранения Техасского университета в Сан-Антонио создали гуманизированную модель мыши с иммунной системой человека и кишечным микробиомом, подобным человеческому, который способен вырабатывать специфические антитела.
Учеными руководил Паоло Казали, доктор медицинских наук, профессор Эшбел Смит из Техасского университета и заслуженный профессор-исследователь кафедры микробиологии, иммунологии и молекулярной генетики в Медицинской школе Джо Р. и Терезы Лозано Лонг. Казали имеет почти пятидесятилетний опыт биомедицинских исследований в области иммунологии и микробиологии и является ведущим исследователем в области молекулярной генетики и эпигенетики реакции антител. Он был профессором иммунологии и директором отделения молекулярной иммунологии в Медицинском колледже Вейля Корнелла, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, и директором-основателем Института иммунологии Калифорнийского университета в Ирвине, Калифорния.
Целью многолетнего проекта, о котором сообщается в августовском номере журнала Nature Immunology за 2024 год, было преодоление ограничений, существующих в настоящее время на моделях человека in vivo, путем создания гуманизированной мыши с полностью развитой и функциональной иммунной системой человека.
Мыши широко используются в биологических и биомедицинских исследованиях, поскольку они маленькие, просты в обращении, обладают многими общими с человеком иммунными элементами и биологическими свойствами и легко поддаются генетической модификации. Однако многие из более чем 1600 генов иммунного ответа мышей не соответствуют их человеческим аналогам, что приводит к расхождениям или недостаткам мышей в качестве предикторов иммунных реакций человека. Это сделало важным создание “гуманизированной” модели мыши, которая точно воспроизводит иммунные реакции человека.
Первые гуманизированные мыши были созданы в 1980-х годах для моделирования ВИЧ-инфекции человека и иммунного ответа человека на ВИЧ. Гуманизированные мыши были созданы и с тех пор продолжают создаваться путем инъекции иммунодефицитным мышам человеческих периферических лимфоцитов, гемопоэтических стволовых клеток или других клеток человека. Однако предыдущие и современные модели не развивают полностью функциональную иммунную систему человека, имеют короткий срок службы и не обеспечивают эффективного иммунного ответа. Это делает их непригодными для разработки методов иммунотерапии человека in vivo, моделирования заболеваний человека или разработки вакцин для человека.
Команда Казали начала с введения иммунодефицитным мышам-мутантам NSG W41 внутрисердечно (в левый желудочек) стволовых клеток человека, которые они выделили из пуповинной крови. Через несколько недель, после того как трансплантат был установлен, мышей подвергают гормональной обработке с помощью 17b-эстрадиола (E2), наиболее мощной и распространенной формы эстрогена в организме. Гормональное регулирование с помощью эстрогена было вызвано предыдущими исследованиями Казали и других ученых, которые показали, что эстроген повышает выживаемость стволовых клеток человека, усиливает дифференцировку В-лимфоцитов и выработку антител к вирусам и бактериям.
Полученные в результате гуманизированные мыши, названные TruHuX (что означает "по-настоящему человеческие", или THX), обладают полностью развитой и функциональной иммунной системой человека, включая лимфатические узлы, зародышевые центры, эпителиальные клетки тимуса человека, человеческие Т- и В-лимфоциты, В-лимфоциты памяти и плазматические клетки, вырабатывающие высокоспецифичные антитела и аутоантитела, идентичные человеческим т.е, что у людей.
У мышей THX вырабатываются зрелые нейтрализующие антитела к Salmonella Typhimurium и вирусу SARS-CoV-2 Spike S1 RBD после вакцинации флагеллином сальмонеллы и мРНК-вакциной Pfizer COVID-19, соответственно. У мышей THX также развивается полноценная аутоиммунная реакция при системной волчанке после инъекции пристана, масла, которое вызывает воспалительную реакцию.
Казали сказал, что открытие мыши THX открывает возможности для экспериментов на людях in vivo, для разработки иммунотерапевтических средств, таких как ингибиторы контрольных точек рака, для создания бактериальных и вирусных вакцин для человека, а также для моделирования многих заболеваний человека. Он также надеется, что новый подход может сделать устаревшим использование приматов, отличных от человека, для иммунологических и микробиологических биомедицинских исследований.
Поскольку ранее проведенных исследований о влиянии эстрогена на иммунную систему было мало, Казали надеется, что это открытие послужит толчком для дальнейших исследований в этой области.
“Благодаря критическому использованию активности эстрогена для поддержки дифференцировки стволовых клеток человека и иммунных клеток человека, а также реакции антител, мыши THX обеспечивают платформу для исследований иммунной системы человека, разработки вакцин для человека и тестирования терапевтических средств”, - сказал Казали.
С помощью модели THX лаборатория Casali в настоящее время изучает иммунный ответ человека in vivo на SARS-CoV-2 (COVID-19) на системном и местном уровнях, а также В-лимфоциты памяти человека, зависимость их генерации от ядерных рецепторов RORa и события, которые приводят к экспрессии и нарушению регуляции RORa. Он также изучает эпигенетические факторы и механизмы, которые опосредуют образование плазматических клеток человека, клеточных фабрик, вырабатывающих антитела — буквально тысячи в секунду — к бактериям, вирусам или раковым клеткам.
В заключении оставим несколько вопросов открытыми:
сколько «человеческого» допустимо в животном?
и обратный:
сколько «животного» допустимо в человеке?
Последний открытый вопрос к которому мы еще не раз вернемся:
где границы дозволенного в области биомедицинских исследований?
📜 Словарь медицинских терминов:
In vivo (в буквальном переводе с лат. — «в (на) живом») — это эксперименты и процедуры, которые проводятся в живом организме или над ним.
Исследования in vivo необходимы, чтобы увидеть, как организм в целом реагирует на химические, биологические или физические раздражители.
Примеры исследований in vivo:
изучение действия вакцины «Спутник V» от коронавирусной инфекции на организм человека.
Использование термина in vivo исключает использование части живого организма или мёртвого организма.
