ЧАСТЬ 2.
Считается, что диагностическая
ценность перорального теста возрастает, если наряду с концентрацией глюкозы и ИРИ определять ещё и уровень С-пептида в плазме крови.
В качестве критериев МС предлагается считать концентрацию С-пептида более 1,2 нмоль/л до начала теста и более 1,4 нмоль/л через 2 ч после приема 75 г глюкозы.
Для расчета ИР предложен ряд индексов. Наиболее приемлемые для использования в широкой амбулаторной практике – индексы НОМА и Caro.
Индекс НОМА-IR (homeostasis model assess-
ment — insulin resistance) отражает в основном печёночную инсулинорезистентность и наиболее
широко применяется в рутинной практике, хотя и не рекомендуется для скрининга из-за высокой вариабельности данных:
НОМА-IR = (ИПН*ГПН) / 22,5,
где: ИПН – инсулин плазмы натощак (мкЕд/мл),ГПН – глюкоза плазмы натощак (ммоль/л).
Норма < 2,7, однако значения выше 2,4 позволяют отнести человека к группе риска по развитию ИР.
Caro = ГПН /ИРИ, где: ГПН – глюкоза плазмы натощак (ммоль/л), ИРИ – иммунореактивный инсулин натощак
(мкМЕ/мл).
Норма > 0,33.
Более точным считается индекс Мацуды
(Matsuda-DeFronzo), рассчитываемый также в рамках ПГТТ. Данный индекс, отражает периферическую инсулиночувствительность (ИЧ) и рассчитывается по формуле:
М = 10000 / √ИПН×ГПН×mИП×mГП,
где: ИПН – инсулин плазмы натощак (мкЕд/мл);
ГПН – глюкоза плазмы натощак (мг/дл),
mИПН и mГПН – средние показатели инсулина и глюкозы в ходе ПГТТ.
Норма – 9,3–24,9. Учитывая имеющуюся обратную корреляцию между индексами HOMA и Матsuda, предлагается в качестве некоего критического значения индекса принять значение < 7,8: ниже – наличие ИР.
Тест в его классической виде проводится в
утреннее время, ему предшествует период голодания 12–14 часов. ИРИ и глюкозу крови смотрят: натощак, а также через 30, 60, 90 и 120 минут после нагрузки глюкозой из расчета 75 г сухого вещества на 250 мл воды.
Индекс Matsuda-DeFronzo отражает общую
чувствительность к инсулину во время ПГТТ, т. е. печёночной, мышечной и жировой тканей, так как при его расчёте используются показатели глике-
мии и инсулина как натощак, так и после нагрузки глюкозой. Следовательно, по изменению этого показателя можно косвенно судить не только о компенсаторной гиперинсулинемии, но и о чувствительности к инсулину, как печеночной, так и других
инсулинзависимых тканей (стоит отметить, что подобная реакция организма возникает и в постпрандиальном периоде, т. е. после еды).
Инсулиногенный индекс отражает раннюю фазу секреции инсулина:
ИГИ = (ИРИ30 – ИРИ0)/(Гл30-Гл0) х 0,0555,
где ИРИ – иммунореактивный инсулин (мкЕд/мл), Гл – глюкоза (ммоль/л), ИРИ0, Гл0 – инсулин и глюкоза плазмы натощак;
ИРИ30 и Гл30 – инсулин и глюкоза на 30-й минуте ПГТТ.
Косвенную оценку инсулинорезистентности с
учетом дислипидемий можно провести с помощью метаболического индекса (VB), разработанного Ройтбергом с соавт. в 2012 г.
МИ = (ТГ*ГЛ)/(ХС*ЛПВП2), где ТГ – уровень триглицеридов, ммоль/л;
ГЛ – концентрация глюкозы, ммоль/л;
ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности, ммоль/л.
ИР диагностируют при значении показателя
МИ ≥ 7,0. Чем выше значение показателя МИ, тем более выражена резистентность к инсулину. Вероятность отсутствия ИР при значении индекса МИ, равного или менее 7,0, составляет 93,6 % (прогностическая ценность отрицательного результата теста).
Учитывая сложность патогенеза МС и множество метаболических и функциональных взаимодействий его составляющих, согласительная
группа рекомендовала дополнительные критерии, которые должны быть частью дальнейших исследований МС, и среди них: томографическая оценка висцерального ожирения и жирового гепатоза, биомаркеры жировой ткани (адипонектин, лептин), аполипопротеин B, размер частиц ЛПНП,
измерение уровня инсулина и резистентности к нему – в рамках перорального теста на толерантность к глюкозе, исследование эндотелиальной дисфункции, определение показателей мочевой кислоты, альбумина, воспалительных маркеров (CRP, ФНО-α, ИЛ 6) и тромботических маркеров (ингибитора активатора плазминогена типа 1, фибриногена).
Следует отметить, что фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и лептин являются наиболее исследованными показателями: продемонстрировано, что при ИР и ожирении увеличивается синтез ФНО-α в адипоцитах, особенно в висцеральной жировой ткани.
Находясь во взаимосвязи с остальными цитокинами ФНО-α изменяет экспрессию ряда секретируемых адипоцитами факторов, таких как адипонектин, ИЛ-6, лептин и ингибитор активатора плазминогена-1, подавляет в печени экспрессию генов, участвующих в поглощении и метаболизме
глюкозы и окислении жирных кислот, увеличивает экспрессию генов, вовлеченных в синтез холестерина и жирных кислот.
Лептин – это адипокин, который в основном
вырабатывается жировой тканью пропорционально количеству жира в организме, участвует в регуляции энергетического гомеостаза, некоторых
нейроэндокринных функций, кроветворения, ангиогенеза, а также репродукции и артериального давления. Химическая конфигурация лептина позволяет отнести его к семейству провоспалительных цитокинов: он считается одним из активаторов хронического воспаления при ожирении и МС. Гиперлептинемия стимулирует оксидативный стресс
в эндотелиоцитах, разрастание гладкомышечных клеток и отложение в сосудистой стенке солей кальция и в конечном счете способствует развитию
атеросклероза.
Лептинорезистентность возникает вследствие снижения чувствительности к сигналам лептина рецепторов мезолимбической системы и продолговатого мозга (отвечающих в т. ч. за формирование чувства насыщения и влечение к приёму пищи) в связи с подавлением переноса лептина через гематоэнцефалический барьер при ожирении и избыточной продукции ингибиторов лептина. Продолжительное повышение его уровня приводит к увеличению содержания триацилглицеридов в жировой ткани, мышцах, печени и поджелудочной железе.
Адипонектин – еще один крайне важный ади-покин с позитивным воздействием на метаболизм, экспрессирующийся почти исключительно в жировой ткани.
При ожирении и МС происходит снижение секреции адипонектина, что ведёт к развитию ИР и атеросклерозу.
В исследовании G. Frühbeck предложил рассматривать соотношение адипонектин/лептин как фактор, отражающий дисфункцию жировой ткани и коррелирующий с ИР более тесно, чем адипонектин или лептин по отдельности.
Данное соотношение уменьшается с увеличением количества метаболических факторов риска, характеризующих функциональность жировой ткани;
в итоге оно было квалифицировано в качестве прогностического маркера МС.
Лептин и адипонектин относятся к тем компонентам висцерального жира, которые коррелируют с толщиной эпикардиального жира и субклиническими поражениями органов при МС, а также выраженностью симптоматики его составляющих.
ФНO-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и другие показатели воспаления (СРБ, фибриноген) также связаны с ожирением как таковым, а также с сопутствующими ему критериями ИР.
Эти факторы могут обладать определенной значимостью при прогнозировании кардиоваскулярных заболеваний и МС.
Ввиду того, что за последние десятилетия была накоплена серьезная доказательная база о ключевой роли системной воспалительной активности в патогенезе атеросклероза и иной сердечно-сосудистой патологии, особую злободневность обрёл
целенаправленный поиск потенциально значимых для диагностики и прогнозирования кардиометаболических рисков воспалительных биомаркеров.
Среди возможных кандидатов выделяется, прежде всего, СРБ, измеренный высокочувствительным методом.
Всесторонняя оценка результатов исследований, проводимых в этом направлении научного поиска, позволила сместить фокус внимания с проблематики ИР на разработку концептуальной модели, согласно которой МС рассматривается как субклиническая воспалительная реакция. Вновь полученные данные свидетельствуют и об общности патофизиологических механизмов развития малосимптомного предпатологического МС, с одной стороны, а с другой – манифестных форм АГ и сахарного диабета второго типа: это воспалительный и окислительный стресс, оксид азота (NO).
МС характеризуется избыточным содержанием окисляющих субстанций, что является проявлением неэффективности системы антиоксидантной защиты в условиях развития окислительного стресса (свободных радикалов); в частности, снижением сывороточных уровней содержания витамина С и α-токоферола, активности супероксиддисмутазы
(СОД), повышением уровней окисления белков и липидов. Надо отметить, что интенсивные физические нагрузки являются в сущности триггером окислительного стресса, протекающего на фоне
формирования относительной недостаточности антиоксидантных механизмов.
Инактивация оксида азота (ре-)активными формами кислорода (супероксидом/ионами кислорода и другими свободными радикалами) также свойственна и таким состояниям, как АГ, гиперхолестеринемия, диабет (вне зависимости от степени
выраженности их симптоматики), что подтверждает рациональность превалирующих в последние годы
взглядов на ИР и эндотелиальную дисфункцию как на ключевые звенья формирования и дальнейшего течения МС.
С учётом современных взглядов на основные
звенья патогенеза МС, а также основываясь на результатах проведенного анализа массива показателей, аккумулируемых в базе данных МИАС ФНКЦ ФГБУ ФМБА России и имеющих наиболее вероятную связь с проявлениями МС, нами был составлен
алгоритм обследования на стадии доклинических проявлений метаболического синдрома.
АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ НА СТАДИИ ДО
КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА.
1. Выявление наследственной предрасполо-
женности к ожирению, сахарному диабету (СД) и нарушениям углеводного обмена, сердечно-сосудистым заболеваниям: ИБС, АГ, хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей (ХОЗАНК), цереброваскулярным болезням
и др. – анкетирование (в случае введения генетического тестирования в программу предварительного медицинского обследования возможно выявление полиморфизмов генов с использованием ПЦР
или NGS).
2. Анамнез жизни: особенности образа жиз-
ни, пищевые привычки – анкетирование.
3. Антропометрия (рост, вес, ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ).
4. Биоимпедансометрия (электросоматоме-
трия) – определение количества (кг/м2 и %) жировой массы, определение количества висцерального жира на аппарате Accuniq BC720 и выше.
5. При ИМТ > 27 и ОТ/ОБ > 0,9 у мужчин и >
0,85 у женщин (или ОТ > 102 см у мужчин и > 88 см – у женщин), или при ИМТ > 27 и выявлении избытка висцерального жира при исследовании на Accuniq BC720 (или количества жировой ткани при биоимпедансометрии). Дополнительные методы выявления висцерального жира: периваскулярного и перикардиального (определение дополнительных
стратификационных рисков и возможной эндотелиальной дисфункции):
a. определение показателя артериальной
жесткости (при УЗДГ сосудов – по специальным программам либо на аппарате Ангиоскан) или определение эндотелина-1 в крови; b. выявление перикардиального жира (дополнительная методика при проведении ЭхоКГ).
6. Мониторинг артериального давления,
ЭКГ-исследование.
7. Определение биохимических показателей, включенных в диагностические критерии метаболического синдрома: уровня триглицеридов, холестерина ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП апо-В липопротеидов плазмы.
8. Определение глюкозы и инсулина крови
натощак, расчет индексов инсулинорезистентности НОМА и Caro, метаболического индекса.
9. При выявлении изменений в показателях,
исследованных в пп. 4–6, или при ИМТ, превышающем 35, при коэффициенте ОТ/ОБ более 1,0 у мужчин и более 0,85 у женщин – проведение перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с 75 г
глюкозы, с определением глюкозы и инсулина в 4 точках: натощак, через 30, 60 и 120 минут после нагрузки глюкозой, с последующим подсчетом индекса Максуда и инсулиногенного индекса. ПГТТ должен проводиться после предшествующего
перерыва тренировок в течение 5–7 дней (например, в восстановительный период) и должен быть направлен на выявление латентной инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии
(трудно диагностируемой по однократному измерению натощак в условиях ежедневных интенсивных физических нагрузок).
10. Проведение лабораторных исследований, направленных на выявление дополнительных рисков: прогрессирования метаболических нарушений, увеличения количества висцерального жира и
связанных с ним липотоксичности, ИР, гиперинсулинемии, дисбаланса половых и глюкоко-(минерало-) кортикоидных гормонов; нарастания оксидативного
стресса и хронического воспаления путём комплексной оценки оксидативного стресса и параметров антиоксидантной защиты, приводящих к эндотелиальной дисфункции и развитию сердечно-сосудистых
заболеваний (АГ и др), неалкогольной жировой (метаболической) болезни печени и в конечном итоге – к нарушениям углеводного обмена, вплоть до развития НТГ и СД2 (в период прекращения спортивной
карьеры). Для этого оцениваются параметры липидного, углеводного обмена, маркеры инсулинорезистентности и нейрогуморальной активности висцеральной жировой ткани, маркеры воспалительного статуса и состояния печени методом эластографии
(«Фиброскан»), показатели иммунного статуса.
При определении методов, использование которых представляется наиболее перспективным, необходимо ориентироваться на молекулярно-генетическое тестирование. Так, к сегодняшнему дню уже доказан полигенный характер формирования
инсулинорезистентности. В этом процессе играют роль как мутации в гене рецептора инсулина, локализующегося на 19-й хромосоме, СИР-1 (описано более 50 его мутаций), так и генов бета3-адренорецепторов, TNF-α, гликогенсинтетазы, гормон-чувствительной липазы, а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина:
снижение концентрации на мембранах и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы – GLUT-4 в мышечной ткани, увеличение экспрессии Rad-белка и UPC-1 – ингибитора тирозинкиназы инсулинового рецептора в мышцах и другие нарушения Получены также свидетельства корреляции триплетных нарушений в структуре
гена хромосомы 4 с признаками МС
Внедрение предлагаемого алгоритма в программу дополнительного обследования позволит создать реестр спортсменов из состава спортивных сборных команд РФ, имеющих метаболический синдром – для обеспечения эффективного динамического наблюдения и разработки для них
индивидуальных схем питания, персонифицированной нутритивной поддержки и проведения комплекса профилактических мер, направленных
на предотвращение развития сопряженных с МС заболеваний. Превентивные или лечебные мероприятия должны быть направлены на всю совокупность факторов, определяющих суммарный риск развития и прогрессирования клинических проявлений; данный подход комплементарен основному принципу стратегии первичной и вторичной профилактики.
Нормализация метаболических процессов и
значительное снижение рисков развития патологических состояний, вызванных МС, создает предпосылки для повышения эффективности тренировочного процесса, роста результативности в рамках соревнований и увеличения продолжительности спортивной карьеры.
