Ученые разработали генную терапию против наследственного ангионевротического отека, направленную на ген KLKB1. Уже во второй половине 2024 года состоится третья фаза испытаний.
Наследственный ангионевротический отек — редкое генетическое заболевание, характеризующееся повторяющимися отеками кожи, слизистой оболочки кишечника и легких. В основе патологии лежит избыточное накопление пептида брадикинина. Поскольку белок плазменный калликреин посредством расщепления активирует брадикинин, уже сейчас для борьбы с наследственным ангионевротическим отеком используются ингибиторы активности калликреина и другие подходы, направленные на снижение общего уровня калликреина в плазме крови. Вот только эти терапевтические подходы требуют пожизненного применения.
Недавно созданная генная терапия под названием NTLA-2002 направлена на инактивацию гена KLKB1, который кодирует калликреин. Для доставки системы редактирования ученые задействовали технологию липидных наночастиц. В основном мишени терапии расположены в гепатоцитах. В ходе клинических испытаний этой генной терапии отмечена ее многообещающая безопасность и эффективность: у пациентов, получивших препарат, не наблюдалось серьезных побочных эффектов, а среднее количество отеков за месяц значительно сократилось всего лишь после одной дозы.
На данном этапе исследования препарата ученые изучали его безопасность, эффективность и фармакодинамику. Для оценки дозолимитирующих токсических эффектов в фазе I исследования трем пациентам ввели 25 мг препарата, четырем — 50 мг и еще троим — 75 мг. После введения NTLA-2002 не наблюдалось никаких дозолимитирующих токсических эффектов, серьезных нежелательных явлений или клинически значимых изменений лабораторных показателей. Ученые отметили дозозависимое снижение общего уровня белка калликреина в плазме. У пациентов, которым ввели 25 мг препарата, в среднем произошло снижение количества калликреина в плазме на 67 %, у тех, кому ввели 50 мг, — на 84 %, и у тех, кому ввели 75 мг, — на 95 %. Частота приступов ангионевротического отека снизилась в среднем на 91 % в группе, получившей 25 мг препарата, на 97 % в группе, получившей 50 мг, и на 80 % в группе, получившей 75 мг. В целом у пациентов среднее количество эпизодов ангионевротического отека в месяц снизилось на 95 % по сравнению с исходным.
Эти многообещающие результаты позволили ученым продолжить испытания препарата в надежде, что в недалеком будущем оно начнет помогать пациентам по всему миру. Третья фаза испытаний намечена уже на третий квартал 2024 года.
Источник: Longhurst H. J. et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing of KLKB1 for Hereditary Angioedema //New England Journal of Medicine (2024) DOI: 10.1056/NEJMoa2309149