Выбор времени для рождения детей является ключевым вопросом в области репродуктивного здоровья и планирования семьи. Выход на рынок эновида (местранола и норэтинодрела) в качестве первой женской гормональной контрацептивной таблетки в 1960 году ознаменовал новую эру в контроле рождаемости и планировании семьи. С тех пор женщины получили доступ к нескольким вариантам гормональной контрацепции, выпускаемым в различных лекарственных формах, став основными носителями контрацептивного бремени.
❗Тем не менее, почти 45% (или ~ 100 миллионов) беременностей во всем мире ежегодно являются незапланированными; половина из них приводит к абортам и около 40% - к незапланированным родам. Оценки показывают, что небезопасные процедуры прерывания беременности из-за незапланированной беременности могут привести к трагической гибели тысяч женщин каждый год.
❗Улучшения в планировании семьи могли бы предотвратить до 15% случаев материнской смертности из-за неблагоприятных исходов беременности.
Таким образом, все еще необходимы новые методы контрацепции для снижения высоких показателей нежелательной беременности и абортов и укрепления здоровья и благополучия семей.
Неудовлетворена потребность в контрацептивах еще больше при использовании мужских методов. В настоящее время существуют только такие методы контрацепции у мужчин:
🟠презерватив, который дешев и эффективен для профилактики заболеваний, передающихся половым путем, но связан с высокой частотой неудач в предотвращении беременности (15-20%)
🟠вазэктомия, которая надежна, но не всегда обратима.
Несмотря на ограниченные возможности, почти 30% пар полагаются на эти методы в качестве основных средств контрацепции.
Новые экономически жизнеспособные методы мужской контрацепции могли бы значительно расширить выбор средств контрацепции и расширить участие мужчин в планировании семьи, что стало бы второй революцией в контроле над рождаемостью с момента появления противозачаточных таблеток.
Стратегии применения мужских контрацептивов на основе гормонов, которые в настоящее время находятся в стадии клинической разработки, включают инъекционные, пероральные или трансдермальные режимы, основанные на комбинации андрогенов и прогестинов, направленные на индуцирование азооспермии или тяжелой олигоспермии путем подавления оси гипоталамо-гипофизарно-яичковой системы.
Несмотря на схожесть с женской гормональной контрацепцией в отношении эффективности, нарушение стадий сперматогенеза сопряжено с такими ограничениями, как длительный латентный период и нецелевые требования к безопасности, которые представляют собой препятствия, которые необходимо преодолеть, прежде чем мужские контрацептивы на основе гормонов поступят на рынок.
За последние десятилетия были достигнуты значительные успехи в характеристике, валидации и доклинической разработке фармакологических мишеней для негормональной мужской контрацепции. Большинство разрабатываемых негормональных методов мужской контрацепции направлены на подавление сперматогенеза/спермиогенеза, блокировку доставки сперматозоидов обратимыми физическими барьерами или блокировку функции сперматозоидов. Таким образом потенциальными источниками фармакологических подходов к негормональной мужской контрацепции становятся:
▶️яичко,
▶️придаток яичка и семявыводящий проток, которые участвуют в основном созревании сперматозоидов и их транспортировке перед эякуляцией,
▶️зрелый сперматозоид.
Уникальные свойства сперматозоидов открывают возможности для разработки первоклассных мужских контрацептивных препаратов с быстрым действием и обратимостью, а также приемлемыми профилями безопасности. Здесь мы рассматриваем последние достижения в разработке мужских контрацептивов, нацеленных на сперматозоиды, уделяя особое внимание проблемам и возможностям исследований фармакологических подходов к подавлению подвижности сперматозоидов.
Приобретение и гиперактивация подвижности сперматозоидов определяется как распространение поперечных волн вдоль жгутика в проксимально-дистальном направлении, создающее импульс, который проталкивает сперматозоиды через репродуктивный тракт женщины. Чтобы стать подвижными, сперматозоидам требуется
✅морфологически сформированный жгутик,
✅энергия для обеспечения движения жгутиков
✅хорошо организованные сигнальные пути.
Сперматозоиды млекопитающих приобретают способность продвигаться вперед, распознавать и оплодотворять яйцеклетку во время перехода в придаток яичка, взаимодействуя с уникальной средой просвета каждой его области. У людей после эякуляции постепенно подвижные сперматозоиды поднимаются в верхние отделы женского репродуктивного тракта, где они проходят последний посттестикулярный этап, а именно конденсацию. Во время конденсации сперматозоиды переходят в гиперактивированное состояние, что представляет собой одно из ключевых событий, позволяющих мужской гамете оплодотворить яйцеклетку. Таким образом, нацеливание на обогащенные сперматозоидами белки, участвующие в приобретении прогрессивной и гиперактивированной подвижности, открывает возможности для эффективных мужских контрацептивов с высоким профилем безопасности.
Появляющиеся высокопроизводительные технологии и биоинформатика расширили возможности идентификации генов с помощью специфической обогащенной экспрессии мужских половых клеток и сперматозоидов поздней стадии, обеспечивая множество потенциальных средств контрацепции, ориентированных на потерю этой функции.
методы, основанные на иммунитете: активная иммунизация была успешно использована в экспериментах. Хотя иммуноконтракция исключена для применения на людях, подходы, основанные на геноме, обычно применяемые для поиска маркеров мужского бесплодия, таких как идентификация целевых мутаций или делеций у бесплодных мужчин, стали полезными методами для проверки целевых показателей мужских контрацептивов. Исследования нокаута гена или мутации могут определить, приведет ли отсутствие белка, ассоциированного со сперматозоидами, к бесплодию из-за дефектов подвижности сперматозоидов или любых других функциональных нарушений (например, к гиперактивации, реактивации акросомы или конденсации). Недавно системы на основе crispr /cas позволили уточнить целевое разрушение генов, обогащенных сперматозоидами, чтобы исследовать, являются ли они необходимыми или необязательными для мужской фертильности, тем самым улучшив наше понимание биологии сперматозоидов. Однако перенос релевантности исследований с животных на мужскую фертильность человека проводился с ограничениями из-за потенциальных различий в функции генов. Сочетание различных экспериментальных подходов с использованием модельных систем и исследований на людях повышает надежность в отношении актуальности предполагаемого кандидата в репродукции человека и его применения при разработке мужских контрацептивов.
демонстрация целевой лекарственной пригодности - еще одна важная веха в развитии в качестве мужского контрацептива. Определение биологической молекулы с лекарственными свойствами требует идентификации лиганда (обычно небольшой органической молекулы), способного модулировать ее функцию, что в дальнейшем позволяет использовать их в качестве прототипов в программах разработки лекарственных средств. Нацеливание на белково-белковые взаимодействия стало многообещающим классом мужских контрацептивных мишеней. Различные стратегии скрининга лекарственных средств могут быть использованы для выявления лигандов, которые потенциально могут оказывать желаемый фармакологический эффект. Методы, основанные на целевых показателях, такие как высокопроизводительный скрининг (hts) и виртуальный скрининг (vs) с использованием химических библиотек, являются основными методами в процессе раннего обнаружения лекарств-мишеней, связанных со сперматозоидами, для мужской контрацепции.
✅Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа, специфичная для яичек (gapdhs): гликолитический изофермент, необходимый для выработки энергии сперматозоидами и их подвижности
глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа, специфичная для яичек (gapdhs) - это специфичный для сперматозоидов гликолитический изофермент, экспрессируемый только на постмейотической стадии сперматогенеза, заменяющий так называемый изофермент (gapdh) в сперматозоидах млекопитающих.
🟠gapdhs является единственным изоферментом gapdh в сперматозоидах человека, необходимым для выработки гликолитического АТФ.
🟠gapdhs связан с волокнистой оболочкой в основной части жгутика сперматозоидов и играет важную роль в подвижности сперматозоидов.
🟠также сообщалось о присутствии gapdh в акросомальной области головки.
В экспериментах на животных было показано, что мыши-самцы с нулевым gapdhs бесплодны из-за подвижности сперматозоидов и дефектов выработки АТФ, но при этом они имели нормальный сперматогенез и количество сперматозоидов, подтверждая, что ингибирование этого изофермента не должно ухудшать функцию яичек. У людей антитела против gapdhs блокировали зону связывания с zona pellucida, поддерживающее лекарственную способность gapdh для фармакологического ингибирования функции сперматозоидов.
В настоящее время уже удалось идентифиировать вещество, селективно блокирующего данный фермент, но разработка эффективного и безопасного препарата еще не завершена
✅Растворимая аденилатциклаза (sac): лекарственная аденилатциклаза, имеющая решающее значение для функции сперматозоидов, играет ключевую роль в естественном развитии сперматозоидов(от сперматогенеза до конденсации). Генетический и фармакологический подходы подтвердили решающую роль sac в функции сперматозоидов и фертильности. В экспериментах самцы мышей c нулевым уровнем sac фенотипически нормальны и демонстрируют нормальное поведение при спаривании, сперматогенез и морфологию сперматозоидов, но стерильны из-за дефектов сперматозоидов, таких как отсутствие прямой и гиперактивированной подвижности, изгиба жгутика и неспособности к оплодотворению интактных ооцитов или яйцеклеток без кумулюса in vitro.
Разрабатываемый в настоящее время препарат, основанный на этом механизме позволил добиться бесплодности у мышей в течение 2,5 часов после однократного приема, что совпало с отсутствием подвижности сперматозоидов, выделенных из матки после спаривания. При этом сам препарат не влиял на поведение при спаривании, а подвижность сперматозоидов и фертильность полностью восстановились через 24 часа.
Ожидается, что эти результаты положат начало разработке орального мужского контрацептива с коротким сроком действия по требованию, который следует принимать в однократной дозе перед половым актом, а не в режиме многократного приема. Однако, дополнительные доклинические испытания, особенно у видов, не относящихся к грызунам, должны проводиться для демонстрации краткосрочного и долгосрочного действия вещества. Эта тема особенно актуальна, поскольку из-за ее краткосрочного эффекта мужчины, вероятно, будут использовать такой метод контроля рождаемости по требованию несколько раз в течение длительного периода, таким образом, любые потенциальные кумулятивные нецелевые эффекты должны быть исключены.
✅Комплекс катионных каналов сперматозоидов (catsper): центральный кальциевый канал жгутика сперматозоидов содержит большое разнообразие Сa каналов, отчетливо распределенных по всей головке и жгутику, что подчеркивает важность передачи сигналов Сa2+ для физиологии сперматозоидов. Комплекс катионных каналов сперматозоидов (catsper) не имеет себе равных в управлении поступлением внеклеточного Са в жгутик сперматозоида, таким образом модулируя Са2-зависимые последующие события, необходимые для размножения.
catsper является единственным известным Сa2+ каналом, дисфункция которого, связанная с генетикой, приводит к мужскому бесплодию или субфертильности у мышей и людей. Исследования структурной биологии нативного комплекса catsper, выделенного из сперматозоидов мыши и человека, позволили получить уникальное представление об этом чрезвычайно сложном ионном канале. Генетическая делеция любой из четырех субъединиц, образующих поры catsper, приводит к идентичному фенотипу мужского бесплодия характеризуется отсутствием всего комплекса каналов, отсутствием индуцированного деполяризацией увеличения Сa и неспособностью подвергаться гиперактивации сперматозоидов.
У людей каналы catsper прямо или косвенно активируются или ингибируются различными химическими веществами, что указывает на то, что они подвержены модуляции, индуцированной лигандами. Например, эндогенные лиганды, такие как стероидные гормоны прогестерон и простагландин Е, которые присутствуют в определенных концентрациях в яичниковой жидкости, являются мощными активаторами catsper у людей. Более того, различные экзогенные соединения, такие как растительные тритерпеноиды (например, гристимерин и лупеол), эндокринные разрушители (например, бисфенол а и диэтилстильбэстрол), лекарственные средства (например, сертралин и мибефрадил) либо ингибируют, либо активируют активность catsper.
Использование блокаторов и ингибиторов catsper приводило к нарушению гиперактивации сперматозоидов и препятствовало оплодотворению, но все еще необходимы доработки с целью получения препарата с высоким уровнем безопасности и отсутствием побочных эффектов.
✅Каналы К* (ksper) сперматозоидов: ключевые игроки в регуляции мембранного потенциала сперматозоидов
Каналы ksper играют решающую роль в функционировании сперматозоидов, регулируя мембранный потенциал сперматозоидов во время конденсации. Как у сперматозоидов мыши, так и у человека токи ksper (iksper) исходят из основной части жгутика и являются основными медиаторами гиперполяризации мембран сперматозоидов. Дефицит iksper был обнаружен в сперматозоидах из когорты бесплодных пациентов с низким уровнем эффективности ЭКО или показатели успешности ИКСИ.
Члены семейства генов slo К-каналов являются основными медиаторами iksper. В особенности выражен эффект у гена slo-3 на фертильность сперматозоиов. Путем скрининга более 50 000 соединений на наличие селективных ингибиторов slo3 у человека авторы идентифицировали соединение vu0456110, которое продемонстрировало более чем в 40 раз более высокую эффективность в ингибировании slo3, вызывая phi-индуцированную гиперполяризацию мембран и экзоцитоз акросомы. Разработка платформы hts для идентификации селективных ингибиторов slo3, приведшая к открытию соединения vu0456110, открыла новые пути для рационального создания нового класса селективных ингибиторов slo3 с лекарственными свойствами, которые будут протестированы в доклинических испытаниях на фертильность (Lyon et al., 2023).
Раскрытие потенциала slo3 в качестве специфичного для сперматозоидов мужского контрацептива является многообещающей темой, которая заслуживает дальнейшего изучения.
✅Специфичный для сперматозоидов Na*/h'-обменник (snhe): критический переносчик ионов для регуляции внутриклеточного рh сперматозоидов сперматозоиды сталкиваются с постепенным повышением рh окружающих жидкостей во время их путешествия для оплодотворения. Относительно кислый рh жидкости в просвете придатка яичка контрастирует со щелочным рh семенной плазмы, а также внутриматочной средой и средой маточных труб. Этот сдвиг рh от кислотного к щелочному важен для увеличения phi, что приводит к функциональной активации каналов ksper и catsper, среди других молекулярных событий, связанных с активацией подвижности сперматозоидов и их конденсации. Таким образом, способность модулировать phi имеет решающее значение для функции сперматозоидов и фертильности, а также является потенциальной мишенью для контрацепции.
Na /h-обменники (nhes) способствуют оттоку протонов в обмен на натрий, используя электрохимический градиент, играющий важную роль в регуляции phi сперматозоидов. Среди специфичных для сперматозоидов nhes- snhe считался потенциальным кандидат на мужской контрацептив.
Экспрессия snhe сперматозоидов человека положительно коррелировала с параметрами подвижности и была снижена у мужчин с астенозооспермией, что указывает на связь между геном slc9c1 и нарушениями подвижности сперматозоидов. Лекарственная способность snhe была продемонстрирована с использованием ингибиторов с малой молекулярной массой. Ингибитор nhe 5-(n,n-диметил)-амилорид (dma) ингибировал подвижность сперматозоидов мышей in vitro, по крайней мере частично, воздействуя на snhe, который индуцировал деполяризацию плазматической мембраны, ингибировал зависимую от подщелачивания phi активацию ksper и catsper и снижал внутриклеточные уровни Сa. Однако dma не является селективным ингибитором snhe, следовательно, он не является подходящим кандидатом для дальнейшего тестирования из-за потенциальных побочных эффектов и системной токсичности. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для разработки новых аналогов dma, проявляющих селективность по отношению к snhe и оценка их влияния на подвижность сперматозоидов человека.
✅АТФаза Na*/K" транспортирующая субъединица x4 (atp1a4): мишень, необходимая как для подвижности сперматозоидов, так и для гиперактивации NA /K -АТФаз - это система переноса ионов плазматической мембраны, которая использует энергию гидролиза АТФ для получения обменивают внутриклеточный Na на внеклеточный K. Na/K"-атфаза представляет собой гетеродимерный комплекс, состоящий из субъединиц a и b. Несколько генов, кодирующих субъединицы a (x1, a2, a3 и a4) и (b1, b2 и b3), были идентифицированы у млекопитающих.
🟠Полипептид а считается каталитической субъединицей фермента
🟠полипептид в непосредственно не участвует в транспорте ионов и в основном участвует в сворачивании, стабильности и нацеливании субъединицы а на плазматическую мембрану.
Функциональные свойства и специфичность Na /K -атфазы в основном зависят от изоформы субъединицы a, составляющей гетеродимерный комплекс. В сперматозоидах млекопитающих две субъединицы a составляют гетеродимеры Na /K"-атфазы:
🟠АТФаза Na /K, транспортирующая субъединицу al (atp1a1)
🟠АТФаза Na, транспортирующая субъединица a4 (atp1a4, также известная как na, k-атфаза, которая специфична для сперматозоидов и играет важную роль в функционировании сперматозоидов.
atp1a4 активируется в половых клетках на постмейотических стадиях сперматогенеза. Мыши-самцы с нулевым atp1a4 фенотипически нормальны и производят нормальное количество сперматозоидов, что свидетельствует о том, что atp1a4 не требуется для сперматогенеза, тем не менее, они полностью стерильны из-за дефектов морфологии, подвижности и гиперактивации сперматозоидов. Активность atp1a4 регулирует внутриклеточные уровни Na и Ca в сперматозоидах, мембранный потенциал и phi, играя решающую роль в получении сперматозоидов подвижность и гиперактивации. В целом, эти результаты являются надежными показателями потенциала atp1a4 в качестве фармакологической мишени для мужской контрацепции.
Учитывая, что atp1a4 характеризуется высоким сродством к углеводному гликозиду уабаину, Сайеда и др. (2018) разработали и синтезировали аналоги уабаина для идентификации селективных ингибиторов atp1a4 в качестве потенциальных мужских контрацептивов. Аналог уабаина продемонстрировал высокую селективность по atp1a4 и снижал подвижность и гиперактивацию сперматозоидов in vitro и in vivo, влияя на мембранный потенциал сперматозоидов, внутриклеточный ca2 и phi. Кроме того, препарат снижал способность мужской гаметы к оплодотворяют яйцеклетки in vitro на -80%.
✅Переносчик растворенного вещества 26a8 (slc26a8): необходимый анионообменник для функционирования сперматозоидов семейство переносчиков растворенного вещества 26 (slc26) представляет собой большое, законсервированное семейство многофункциональных анионообменников, включающее более 50 представителей, обнаруженных у широкого спектра видов, от бактерий до млекопитающих. У млекопитающих были идентифицированы 11 членов slc26 (slc26a1 к slc26a11). И только slc26a3 и slc26a8 необходимы для функции сперматозоидов. slc26a8 и slc26a3 -нулевые сперматозоиды демонстрируют серьезные дефекты подвижности сперматозоидов и структурные аномалии жгутиков, включая аномальный угол наклона жгутика и неполную митохондриальную оболочку. Более того, сперматозоиды обладают пониженной способностью подвергаться акросомной реакции, индуцируемой ионофором Сa2, и не могут увеличить выработку цАМФ и фосфорилирование тирозина во время конденсации. Гетерозиготные миссенс-мутации в гене slc26a8 были обнаружены в когорте мужчин с астенозооспермией. Более того, мужчины страдали диареей с потерей хлоридов-аутосомно-рецессивным расстройством, вызванным мутацией в гене slc26a3, так же имели нарушения репродуктивной функции и субфертильность.
Недостаток информации относительно селективности ингибиторов slc26a, особенно в отношении специфичного для сперматозоидов slc26a8, и механизма их действия является ограничивающим фактором, который необходимо преодолеть. Стоит отметить, что низкая идентичность slc26a8 по сравнению с slc26a3 и slc26a6 в их первичных последовательностях (идентичность <25%) представляет собой преимущество, которое необходимо изучить при разработке селективных ингибиторов slc26a8. Следовательно, прогресс в разработке slc26a8 в качестве противозачаточного препарата-мишени зависит от его структурных характеристик и дальнейших усилий по скрининговым анализам лекарств и рациональному созданию новых соединений с высокой аффинностью и целевой избирательностью.
✅Ингибитор эпидидимальной протеазы (eppin): неклассическая поверхностная мишень сперматозоидов среди исследуемых мишеней сперматозоидов для негормональной мужской контрацепции ингибитор эпидидимальной протеазы (eppin) является неклассическим, поскольку он не является ферментом или ионным каналом.
▶️eppin входит в состав wfdc (сывороточно-семейство ингибиторов протеаз кислого белка с четырьмя дисульфидными доменами ядра). Человеческий eppin представляет собой однокопийный ген, расположенный в кластере генов wfdc на хромосоме.
▶️eppin обогащен в яичке (клетками сертоли и сперматогенными клетками) и придатке яичка (эпителиальными клетками) и обнаруживается на поверхности тестикулярных, эпидидимальных и эякулированных сперматозоидов.
▶️У млекопитающих, включая людей, нечеловеческих приматов и грызунов (крыс и мышей), eppin присутствует в головке сперматозоида и жгутике (средней и основной частях).
▶️проявляет антибактериальные свойства. Именно обладание антибактериальной активности in vitro, привело к гипотезе о том, что он обеспечивает антимикробную защиту сперматозоидов во время их прохождения по женскому репродуктивному тракту.
▶️eppin является стыковочным узлом для белок-белковых взаимодействий на поверхности сперматозоидов, играющим важную роль в модуляции функции сперматозоидов.
▶️Однонуклеотидные полиморфизмы гена eppin связаны с более высоким или более низким риском мужского бесплодия из-за аномальных параметров спермы (Ding et al., 2010).
Активная иммунизация самцов обезьян (macaca radiata) рекомбинантным человеческим eppin привела к бесплодию из-за снижения подвижности сперматозоидов - обратимый результат, непосредственно связанный с высоким уровнем антитела к eppin.
Внутривенное введение ep055 (низкая доза 75-80 мг/кг, высокая доза 125-130 мг/кг) самцам макак-резусов (macaca mulatta) привело к значительному распределению соединения в яичках и придатках яичка через 6 часов.
В соответствии с его накоплением в яичках и придатках яичка, высокие концентрации ep055 были обнаружены в сперме макак, получавших низкие и высокие дозы (-60- 500 мкг; соотношение спермы к плазме ~ 500-18 800) в течение 78 часов после лечения. В пределах этого временного интервала анализ эякулированных сперматозоидов макак, обработанных ep055, показал значительное подавление подвижности. Подвижность сперматозоидов полностью восстановилась через 18 дней после лечения без каких-либо очевидных побочных эффектов или признаков системной токсичности.
Однако опасения относительно долгосрочной безопасности ep055 или других соединений, связывающих eppin, должны быть преодолены до начала клинической разработки. Особенно актуальной темой является определение целевой селективности ep055, что позволяет избежать побочных эффектов, неприемлемых для продукта, который может использоваться здоровым населением в течение длительного времени.
другие многообещающие мишени
✅кальциневрин был предложен в качестве мишени для разработки обратимого мужского контрацептива, который нацелен на созревание сперматозоидов в придатке яичка, приводя к дефектам прогрессирующей гиперактивированной подвижности после эякуляции. У млекопитающих субъединица ppp3cc и регуляторная субъединица ppp3r2 являются специфичными для яичек изоформами и единственными субъединицами, экспрессируемыми в яичках и сперматозоидах. Мыши-самцы, у которых отсутствуют ppp3cc или ppp3r2, бесплодны из-за снижения подвижности сперматозоидов. Более того, вызванное ингибирование циклоспорином a или fk506 специфичных для сперматозоидов ферментов кальциневрина у мышей приводит к фенокопиям дефектов подвижности сперматозоидов. Эти дефекты проявляются в течение 4-5 дней после лечения, свидетельствуя о том, что кальциневрин, специфичный для сперматозоидов, придает сперматозоиду гибкость во время прохождения через придаток яичка.
У мышей восстановилась фертильность через неделю после прекращения лечения. однако из-за иммунодепрессивных эффектов циклоспорина а и fk506 они являются неподходящими кандидатами для мужской контрацепции. Таким образом, необходимо разработать селективные ингибиторы ppp3cc для оценки того, является ли нацеливание на кальциневрин сперматозоидов подходящей стратегией для контроля рождаемости у мужчин.
✅лактатдегидрогеназа (лдг) является важным ферментом гликолитического пути, катализирующим превращение пирувата в лактат. Активированный ldh содержит две субъединицы (a и b), которые организуются в гетеро- или гомотетрамер. Два изофермента ЛДГ обнаружены в соматических клетках (ldha и ldhb), и один представляет собой специфичную для яичек/сперматозоидов изоформу (ldhc), каждый из которых кодируется разными генами.
Низкие уровни ldhc наблюдались у мужчин с астенозооспермией. Наблюдение, что мыши с нулевым уровнем ldhc были бесплодны из-за нарушения прогрессирующей и гиперактивированной подвижности сперматозоидов при нормальном сперматогенезе, подтвердило значимость ldhc для функции сперматозоидов.
Неселективный ингибитор ЛДГ- оксамат- снижал подвижность и конденсацию сперматозоидов мышей in vitro, демонстрируя лекарственную способность. Несмотря на открытие аналога оксамата (n-пропилоксамата), проявляющего более избирательную ингибирующую активность к ЛДГ, высокий уровень сохранения изоферментов ЛДГ(~75%) представлял собой препятствие в испытаниях фазы 1 и фазы 2 и в качестве критериев включения/исключения в возможных более крупных испытаниях эффективности доз фазы 3.
Тем не менее, установить пороговые значения параметров подвижности непросто, поскольку они в высшей степени субъективны, популяции сперматозоидов в высшей степени гетерогенны, а сперматозоиды проявляют различные типы подвижности с течением времени. Более того, мужчины с астенозооспермией могут считаться либо субфертильными, либо бесплодными, в зависимости от степени дисфункции сперматозоидов. С другой стороны, подвижность сперматозоидов и кинематические параметры, такие как прогрессивная подвижность, прямолинейная скорость (vsl) и криволинейная скорость (vlc), уже используются для прогнозирования оплодотворяющего потенциала сперматозоидов в методах вспомогательной репродукции, таких как ЭКО или ИКСИ, что делает их подходящими для установления желаемых конечных точек.
Для определения контрацептивной эффективности спермиостатических соединений у мужчин, перед переходом к испытаниям на фертильность, установление этих параметров и конечных точек будет иметь решающее значение при разработке рекомендаций по клиническим испытаниям негормональных мужских контрацептивов.
❗выводы и перспективы❗
незапланированная беременность обременяет женщин и их семьи краткосрочными и долгосрочными последствиями. Расширение возможностей контрацепции не только снизит частоту нежелательных беременностей, но и спасет жизни тысяч женщин ежегодно, снизит финансовую нагрузку на системы общественного здравоохранения в связи с проблемами, связанными с абортами. Инновации в области мужской контрацепции могут удовлетворить эту потребность, одновременно способствуя гендерному равенству в планировании семьи.
❓Однако остается вопрос: как сделать "мужскую таблетку" реальной?- на этот вопрос нет простого ответа.
С точки зрения регулирования, необходимо подготовить новые руководящие принципы для определения плана клинических испытаний, желаемых конечных точек и исходов, а также уровней эффективности и безопасности, которые необходимо будет одобрить продукту, учитывая предыдущий опыт проведения клинических испытаний 1-й и 2-й фаз с оценкой мужских гормональных контрацептивов.
Таким образом, прежде чем мы станем свидетелями появления на рынке "мужских препаратов", нам предстоит преодолеть серьезные проблемы и препятствия. Это потребует "нестандартного" подхода и тесного партнерства между академическими кругами, промышленностью, некоммерческими организациями, а также правительственными и регулирующими органами. Непростая задача, но быстрый научный ответ на пандемию covid-19 доказал, что нет непреодолимых препятствий, когда разные слои общества преследуют одну и ту же цель. Нынешняя ситуация с мужской контрацепцией более оптимистична, чем когда-либо прежде.
