Конечным показателем успеха ВРТ является совокупный коэффициент живорождения (clbr) за цикл стимуляции яичников, который увеличивается с каждой собранной яйцеклеткой. Однако остается фактом, что неблагоприятное воздействие стимуляции яичников на восприимчивость эндометрия, а также риски синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и неблагоприятных акушерских и неонатальных исходов возрастают с увеличением реакции яичников на стимуляцию. Чтобы снизить эти риски, мягкая стимуляция была признана более безопасным и удобным для пациента подходом с дополнительным преимуществом в виде снижения стоимости гонадотропинов. Тем не менее, накапливающиеся данные демонстрируют отсутствие неблагоприятного влияния стимуляции яичников на яйцеклетки, а также на акушерские и неонатальные исходы, а при СГЯ были внедрены многочисленные стратегии профилактики. Широкое применение витрификации произвело революцию в ВРТ, позволив использовать сегментацию цикла, чтобы свести к минимуму риск СГЯ и избежать нарушения восприимчивости эндометрия из-за стимуляции яичников. Витрификация также позволила каждому ооциту внести свой вклад в clbr. Таким образом, сомнительно, компенсирует ли экономия средств за счет гонадотропинов во время стимуляции яичников экономию средств за счет предотвращения повторной стимуляции яичников и повторных лабораторных процедур в расчете на живорождение.
Цель этой статьи - доказать, что стимуляция яичников должна быть направлена на максимизацию выхода яйцеклеток.
Из-за атрезии в естественном цикле или возможного вреда экзогенных гонадотропинов на фолликулы и яйцеклетки, ожидалось, что дополнительные яйцеклетки из таких фолликулов не будут вносить существенного вклада в коэффициент живорождения (lbr). Тогда отсутствие стимуляции или, если предполагаемый побочный эффект стимуляции яичников зависит от дозы, "умеренная стимуляция", а не максимальная стимуляция, были бы логичным подходом, который снизил бы риск синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и сократил бы затраты на гонадотропины. Этот аргумент напоминает принцип "меньше значит больше" в отношении стимуляции яичников. Однако последовательные данные многочисленных обсервационных исследований свидетельствуют об обратном.
✅Исследования, в которых в совокупности участвовало более 20 000 эмбрионов из более чем 4000 циклов стимуляции яичников, показали сходные показатели эуплоидии с поправкой на возраст в зависимости от количества эмбрионов, доступных для комплексного хромосомного скрининга, или количества собранных яйцеклеток.
✅кумулятивное воздействие гонадотропина не влияло на показатели бластуляции и эуплоидии.
✅Более раннее исследование, в котором сообщалось о более высокой частоте анеуплоидии при обычной стимуляции яичников, чем при мягкой стимуляции яичников, было ограничено применением биопсии бластомеров у эмбрионов на стадии дробления и тестированием на ограниченное число хромосом путем флуоресцентной гибридизации in situ и было преждевременно прекращено на основании незапланированного промежуточного анализа (после включения только 111 женщин), что снижает уровень представленных доказательств. Поскольку результаты этого исследования не были подтверждены ни в одном из гораздо более крупных обсервационных исследований, доказательства против влияния стимуляции яичников на частоту эуплоидии кажутся неопровержимыми.
✅Можно было бы ожидать увидеть плато в clbr по количеству собранных яйцеклеток. И действительно в статье, опубликованной более десяти лет назад, предполагалось, что lbr действительно находится на плато около 15 ооцитов, но анализ был ограничен переносом свежих эмбрионов и не отражал clbr. Более поздние исследования последовательно продемонстрировали отсутствие такого плато в clbr.
✅Несмотря на то, что при переносе свежего эмбриона наблюдалось постоянное снижение уровня lbr, это, очевидно, связано с неблагоприятным воздействием супрафизиологических концентраций половых стероидов на эндометрий, а не со снижением потенциала ооцитов выше определенного количества собранных ооцитов. Ряд исследований, посвященных подходу "freeze all", предполагают, что величина мультифолликулярного роста положительно коррелирует с дисфункцией эндометрия при повторных циклах переноса. Витрификация не только привела к широкому использованию сегментации цикла с возможностью замораживания всего, чтобы избежать дисфункции эндометрия, когда это показано, но также позволила избыточным эмбрионам после нового переноса вносить все больший вклад в clbr параллельно с увеличением количества собранных яйцеклеток.
🟢Опасения по поводу безопасности (ГнРГ)
Риск СГЯ пропорционален количеству растущих фолликулов, поэтому максимальная стимуляция может быть расценена как противоречащяя принципу "primum non nocere". Тем не менее, эта спорная аксиома имеет множество аспектов, и особым типом использования является соотношение риска и пользы.
❓Возникает вопрос о том, как сбалансировать риск СГЯ с пользой от сбора как можно большего количества яйцеклеток.
Сегодня существует множество эффективных стратегий профилактики СГЯ, которые действуют синергетически с помощью различных механизмов. Серия из 5599 циклов freeze all, вызванных агонистами ГнРГ, где частота СГЯ, требующего дренажа асцита, составила 0,05% (3/5599), несмотря на среднее количество собранных ооцитов, равное 24,9, при использовании агониста ГнРГ, а не обычного триггера ХГЧ, что не только позволяет избежать пролонгированный лютеинизирующий эффект последнего на гранулезные клетки, но также вызывает всплеск ЛГ, который еще короче по продолжительности, чем в естественном цикле. В результате желтые тела подвергаются быстрой атрезии, сдерживая выработку фактора роста эндотелия сосудов, основного виновника повышенной проницаемости сосудов, отличительного признака СГЯ. Введение антагониста ГнРГ в течение нескольких дней в лютеиновую фазу также приведет к дальнейшему снижению эндогенного ЛГ и, возможно, еще больше ускоряют регресс желтых тел, которые зависят от стимуляции ЛГ. Более того, введение агониста дофамина каберголина так же дезактивирует рецепторы. Отказ от переноса свежего эмбриона во избежание эндогенного ХГЧ во время беременности имеет важное значение для профилактики СГЯ.
🟢Перекрут яичников - еще один редкий риск, связанный с увеличением яичников после стимуляции, однако ожидается, что подход "замораживания всего" в сочетании с другими методами профилактики СГЯ приведет к быстрому сокращению яичников и дальнейшему снижению риска перекрута. В той же серии из 5599 циклов замораживания, вызванных агонистами, сообщалось только об одном случае перекрута яичников (0,02)
🟢Акушерские исходы
регистрационное исследование, включающее 65 868 одноплодных живорождений, произошедших в период с 1991 по 2008 год, показало повышенный риск преждевременных родов (ptb) и низкий вес при рождении после перенос свежего эмбриона у женщин с более чем 20 полученными яйцеклетками, анализы не были скорректированы с учетом таких важных факторов, как курение, индекс массы тела и сопутствующее лечение.
Напротив, другое исследование, включавшее 27 359 одноплодных родов после переноса свежих эмбрионов, которые произошли в период с 2002 по 2015 год, не подтвердило эти выводы в анализах, скорректированных с учетом вышеупомянутых факторов. Более того, последнее исследование продемонстрировало независимую связь между СГЯ и преждевременными родами и малым сроком беременности, а также между синдромом ановуляции/поликистоза яичников (спкя) и преждевременными родами.
Хотя последнее исследование дало более надежные и обнадеживающие оценки с учетом скорректированных анализов, следует отметить, что в обоих исследованиях использовались исключительно циклы переноса свежих эмбрионов, которые проводились до трех десятилетий назад. Было бы разумно избегать переноса свежих эмбрионов, когда количество собранных яйцеклеток превышает 15 как в целях безопасности, так и в целях эффективности. Для получения окончательных выводов необходимы исследования, изучающие независимую связь между количеством яйцеклеток и акушерскими и неонатальными исходами после переноса замороженных эмбрионов. Хотя исследования, изучающие преждевременные роды и другие акушерские осложнения, пока недоступны, недавний реестр, включающий 575 107 циклов переноса замороженных эмбрионов, завершившихся одноплодным живорождением, обнадеживающе сообщил, что количество яйцеклеток, собранных в ходе цикла стимуляции яичников, не было связано с большим сроком беременности в анализах с поправкой на возраст, расу и этническую принадлежность, индекс массы тела, максимальный уровень ФСГ, паритет, степень тяжести, причина ВРТ, год начала цикла, регион клиники, источник яйцеклеток, ИКСИ, ПГТ, протокол стимуляции, количество извлеченных яйцеклеток, источник спермы, метод сбора спермы, частоту сердцебиений плода или пол младенца (roshong et al., 2022).
🟢Проблемы экономической эффективности
Более низкая стоимость инъекций гонадотропина была предложена в качестве возможного преимущества "мягкой стимуляции", когда перенос свежего эмбриона независимо от количества собранных яйцеклеток был нормой из-за непредсказуемого и относительно более низкой эффективности криоконсервации. Однако в современной парадигме ВРТ неизвестно, оправдывает ли относительно небольшая экономия от затрат на гонадотропины в цикле индексной стимуляции яичников, например 150 ме/сут против 225 или 300 ме/сут в течение периода 8-12 дней стимуляции яичников, ожидаемое снижение clbr из-за сбора меньшего количества яйцеклеток компенсирует возможную экономию средств за счет предотвращения повторных циклов стимуляции яичников и повторных лабораторных процедур, включая оплодотворение, культивирование эмбрионов и ПГТ (при необходимости). Это потребовало бы сложного анализа экономической эффективности, но, по мнению автора, использование более низких доз гонадотропина для ограничения количества собранных яйцеклеток не окажется более рентабельным в расчете на живорождение, когда женщина может произвести большее количество яйцеклеток.
🟢Дилемма гиперреактивности
Никто не сомневается в том, что у женщин со сниженным овариальным резервом следует стимулировать их максимальный потенциал. В то время как так называемые нормоответчики вряд ли дадут чрезмерное количество яйцеклеток, что значительно увеличит риск СГЯ или других осложнений при принятии надлежащих профилактических мер, дискуссия будет вестись о так называемых гиперответчиках, включая женщин с СПКЯ.
Пациенты с СПКЯ подвергаются наибольшему риску СГЯ не только потому, что они склонны к выработке большего количества яйцеклеток, но и из-за снижения дофаминергического тонуса. Разница между дозировками ФСГ, которые обеспечивают монофолликулярный и мультифолликулярный рост, мала у женщин с СПКЯ. Попытка ограничить количество растущих фолликулов в начале стимуляции яичников значительно увеличивает риск получения меньшего количества яйцеклеток, иногда даже слишком малого, что намного ниже истинного потенциала, что имеет последствия для clbr. Было бы претенциозно утверждать, что можно адаптировать стимуляцию яичников и начальную дозировку гонадотропина точно к желаемому количеству яйцеклеток. Действительно, признание этого факта привело к отказу от термина "контролируемая стимуляция яичников", который использовался для определения процесса стимуляции яичников на ранних этапах ВРТ.
Вывод - чем больше, тем лучше ✅имеющиеся данные свидетельствуют о том, что каждая яйцеклетка вносит свой вклад в clbr, а стимуляция гонадотропином не наносит вреда репродуктивному потенциалу фолликула или яйцеклетки.
✅Многочисленные профилактические методы позволяют свести риск СГЯ к минимуму, близкому к нулю.
✅Акушерские и неонатальные результаты циклов стимуляции яичников с высоким выходом яйцеклеток пока кажутся обнадеживающими, хотя хотелось бы получить больше данных о переносе замороженных эмбрионов. Действительно, тот факт, что clbr увеличивается с каждой дополнительной яйцеклеткой и что наша неспособность точно адаптировать стимуляцию яичников, по-видимому, признается сторонниками "мягкой стимуляции", поэтому описание "мягкой стимуляции". Речь идет о стимуляции яичников, направленной на то, чтобы осторожно максимизировать выход яйцеклеток. С этой целью следует разработать протокол стимуляции яичников с соответствующей дозировкой гонадотропина, а также использовать клинический опыт и здравый смысл для принятия надлежащих профилактических мер по показаниям.
