Молекулярный механизм нашего тела с возрастом ломается. ДНК накапливает мутации. Защитные концы хромосом разрушаются. Митохондрии, энергетическая фабрика клетки, дают сбои и разрушаются. Иммунная система выходит из строя. Резервный запас стволовых клеток истощается, в то время как некоторые зрелые клетки входят в зомбиподобное состояние, извергая токсичные химические вещества в окружающую среду.
Звучит жутко, но это ещё не всё. Старение — сложная головоломка. Находя отдельные фрагменты, ученые могут составить полную картину того, как и почему мы стареем, и разработать новые способы предотвращения возрастных симптомов.
Некоторый успех уже есть. Сенолитики — препараты, убивающие клетки-зомби, — уже проходят клинические испытания. Частичное перепрограммирование, которое стирает идентичность клетки и возвращает ее обратно в состояние, подобное стволовой клетке, набирает обороты как многообещающее альтернативное лечение.
Новое исследование отыскало еще одну часть головоломки старения. У пяти видов по эволюционной шкале — черви, мухи, мыши, крысы и люди — команда выявила молекулярный процесс, который питает каждую клетку внутри тела и деградирует с возрастом.
Процесс, называемый транскрипцией, является первым шагом в превращении нашего генетического материала в белки. Здесь ДНК перерабатываются в РНК, которые затем переносят информацию в другие части клетки для производства белков.
Ученые давно подозревали, что транскрипция может нарушаться со старением, но новое исследование предлагает доказательства того, что это не так. У всех пяти протестированных видов по мере взросления организма процесс неожиданно ускорялся. Но, как и при попытке печатать быстрее с завязанными глазами, частота ошибок также резко возросла.
Но это можно поправить. Используя два вмешательства, которые увеличивают продолжительность жизни, команда смогла замедлить транскрипцию у нескольких видов, включая мышей. Генетические мутации, обратившие небрежную транскрипцию, также увеличили продолжительность жизни червей и плодовых мушек и повысили способность клеток человека делиться и расти.
Новый признак старения пока не готов к испытаниям на людях. Но это открывает новую область в понимании того, как и почему мы стареем.
Генетический редактор
Превращение нашей генетической схемы в белки — это двухэтапный процесс.
Сначала четыре буквы ДНК — А, Т, С и G — транскрибируются в РНК. Нити РНК, также состоящие из четырех букв, в основном представляют собой молекулярные ноты, которые могут проскальзывать сквозь ограниченное пространство ДНК и доставлять сообщения на клеточную фабрику по производству белков. Там РНК переводится на язык белков.
Первый шаг — превращение ДНК в РНК — сложнее, чем кажется. Для экономии места ДНК плотно обернута вокруг группы белков, называемых гистонами. Это эффективно «скрывает» генетическую информацию, делая невозможным чтение клеткой.
Нужна целая деревня белковых помощников, чтобы размотать ДНК и подготовить ее к транскрипции. Но главный тут Pol II (РНК-полимераза II), гигантский мультикомплекс, который перемещается по цепи ДНК, помогая ей трансформироваться в раннюю версию РНК, метко названную пре-РНК.
Нити пре-РНК затем копируются в более содержательные последовательности для построения белков, этот процесс называется сплайсингом. Pol II наблюдает за всем процессом, следя за тем, чтобы сотни тысяч РНК были созданы идеально.
Однако с возрастом этот процесс ухудшается. Никто не понимал, почему.
Охватывающие виды
При расшифровке признаков старения есть камень преткновения: потенциальная зацепка может относиться только к одному виду.
Новое исследование решило проблему, изучив пять видов. Используя метод, называемый секвенированием РНК, они зафиксировали скорость Pol II, когда он прокатывался по ДНК червей, плодовых мушек, мышей, крыс и человеческих клеток в разном возрасте. Человеческие образцы варьировались от 21 до 70 лет, а также две «бессмертные» культивированные клеточные линии.
Для еще более полного представления команда протестировала образцы из нескольких органов, включая мозг, печень, почки и кровь.
Результаты оказались неожиданными. Хотя у каждого вида был свой собственный «почерк скорости» Pol II, тенденция была одинаковой: Poll II ускорялся у разных видов с возрастом в каждой исследованной ткани. Точный ген или ткань не имели значения. Возрастные изменения охватили примерно 200 различных генов у разных видов. Ускорение Pol II оказалось не локальным изменением, а универсальным маркером старения.
Однако со скоростью появлялись ошибки. Увеличение скорости повышает риск плохих переводов, что в предыдущих исследованиях ассоциировалось с пожилым возрастом и сокращением продолжительности жизни.
Повернуть время вспять
Если ускорение Pol II способствует старению, можем ли мы замедлить его и, таким образом, бороться со старением?
В одном тесте команда использовала два хорошо известных метода замедления старения: ингибирование передачи сигналов инсулина и ограничение калорийности. У червей, мух и мышей генетические нарушения пути восприятия инсулина замедляли темп Pol II. Диета мышей в ранне взрослом и среднем возрасте — но не в старости — также затормозила Pol II.
Почему это происходит
Углубившись в механизм транскрипции, команда нашла один ответ. Сравнивая клетки пупочной вены человека и клетки легких, ученые обнаружили, что по мере старения клеток пучки медленно раскручиваются и распадаются. Это значительно облегчает скольжение Pol II по цепи ДНК, что, в свою очередь, вызывает повышение скорости транскрипции.
Для дальнейшего тестирования своей теории команда генетически вставила два типа гистоновых белков для образования большего количества нуклеосом в клетках человека в чашках Петри. Это, в свою очередь замедлило Pol II.
Это сработало. Клетки с дополнительными гистоновыми белками имели меньше шансов превратиться в зомби- клетки. У плодовых мушек генетическая подстройка значительно увеличила их продолжительность жизни.
Хотя говорить рано, результаты являются отличной новостью для потенциального поиска нового класса антивозрастных препаратов. Pol II был широко исследован в терапии рака, при этом несколько лекарств уже протестированы и одобрены, что дает возможность повторно использовать лекарства для исследований долголетия.
