Это лонгрид о противоинфекционном иммунитете, который призван помочь вам понять принципы взаимодействия иммунной системы с инфекционными агентами. Много, но зато всё в одном месте.
Иммунную систему по праву можно назвать фундаментом жизнедеятельности организма. Без преувеличения все заболевания так или иначе связаны с поломками иммунитета. Связь эта может быть как прямой (нарушение в работе иммунной системы приводит к развитию заболевания), так и обратной (болезнь вносит коррективы в работу иммунитета). Самые очевидные примеры - это, конечно, инфекционные болезни, аутоиммунные поражения, аллергия, онкозаболевания и т.д.
Иммунная система - это очень сложный, тонко настроенный механизм, в котором всё взаимосвязано.
Начнем с того, что иммунитет делится на неспецифический (он же врожденный) и специфический (адаптивный). Неспецифический иммунитет защищает нас от всего, что кажется ему подозрительным и опасным. Первая линия защиты представлена естественными барьерами. Сюда относятся кожа и слизистые со своей микрофлорой, секрет сальных желез, желудочный сок и т.д. Их задача не пустить врага в организм. Когда они не справляются, в бой вступает вторая линия - воспалительная реакция и фагоцитоз. Воспаление, возникающее в месте проникновения врага, привлекает специальные клетки - фагоциты, которые поглощают пришельцев. Неспецифический иммунитет не распознает того, с кем борется. Его формула - “увидел - обезвредил”, не вдаваясь в подробности, не запоминая врага и не подбирая оружия. Другое дело - иммунитет специфический. Это система распознающая, изучающая и запоминающая все чужеродные объекты, с которыми сталкивается. Основные бойцы адаптивного иммунитета - это Т- и В-лимфоциты, которые формируют арсенал высокоточных средств борьбы для каждого конкретного патогена.
А теперь обо всем поподробнее.
Воспаление
Есть 5 признаков, по которым определяется наличие воспалительной реакции: покраснение, отёк, местное повышение температуры, боль и нарушение функции.
Знакомо? Мы видим всё это на коже после её повреждения или, например, в носоглотке при поражении вирусами, вызывающими ОРВИ.
В месте, где патоген (этим словом обобщим всех возможных возбудителей инфекций) преодолевает естественный барьер (кожу или слизистую), обязательно есть повреждение клеток, механизм которого зависит от варианта возбудителя. Клетки окружены межклеточной жидкостью, куда в результате их “ранения” изливаются специальные сигнальные вещества (хемокины). Они подают знаки другим клеткам, что произошло что-то неладное. Первыми на этот призыв отвечают тканевые макрофаги и тучные клетки. Макрофаги обеспечивают фагоцитоз. Тучные клетки высвобождают из своих гранул активаторы воспаления. Среди них ведущий - гистамин. Во многом его эффекты обеспечивают визуальные признаки воспаления. Гистамин направляется к сосудистой стенке и заставляет её клетки раздвинуться, что приводит к расширению просвета сосуда и накоплению крови (краснота, повышение температуры), а также выходу из него жидкости (отёк) и некоторых клеток крови (в первую очередь - нейтрофилов), которые также привлекаются в очаг воспаления хемокинами. Кроме гистамина, известно еще несколько десятков других медиаторов воспаления. Порядка 30 из них воздействуют на нервные окончания, что приводит к появлению боли. Все эти вещества находятся внутри разных клеток и в плазме крови. Из плазменных медиаторов значимую роль в развитии и регуляции воспаления играют белки системы комплемента.
Это целый оркестр, сложный и многогранный, в котором даже без дирижера каждый участник отлично знает свою роль. Именно благодаря слаженной работе, воспалительная реакция развивается практически мгновенно, знаменуя начало иммунного ответа.
Фагоцитоз
Фагоцитоз - завершающий этап неспецифического ответа на внедрение патогена. Сначала познакомимся с действующими лицами этого эпизода - фагоцитами. Фагоциты в переводе с греческого - клетки-пожиратели. Это не какой-то конкретный вид клеток, а целая иммунная армия разных по предназначению и характеристикам войск, объединенных способностью поедать чужеродные объекты.
Нейтрофилы частично циркулируют в крови, но основная их локация - костный мозг. Когда из очага воспаления поступает сигнал тревоги, они покидают своё расположение и с током крови устремляются к месту сражения. Тогда в общем анализе крови повышается количество нейтрофилов.
Еще одни фагоциты, присутствующие в крови - моноциты. Образуясь в костном мозге, эти клетки 1-3 дня путешествуют по кровеносному руслу, а затем устремляются в ткани, где превращаются в тканевые макрофаги. При наличии воспаления процесс перемещения в пораженные органы усиливается.
Другой тип тканевых макрофагов - резидентные. Они заселяют ткани еще на этапе их формирования. В зависимости от органа эти клетки имеют некоторые различия, в т.ч. отличаются названиями. Например, купферовские клетки печени, альвеолярные макрофаги лёгких, клетки Лангерганса кожи и т.д.
Особое место среди тканевых макрофагов занимают дендритные клетки, расположенные в слизистых оболочках, т.е. на границе контакта с окружающей средой. Их главная задача - познакомить клетки специфического иммунитета с патогеном.
Существуют ещё два типа клеток - натуральные киллеры и эозинофилы. Они обладают фагоцитарной активностью, однако основное их преимущество - умение распознавать патогены или пораженные ими клетки и выделять при приближении к ним специальные вещества, способствующие разрушению клеточной стенки и последующей гибели клеток, после чего их фрагменты поглощаются фагоцитами. Так эозинофилы борются с простейшими и гельминтами, которых невозможно сожрать целиком.
Теперь вы знаете, почему при гельминтозах в крови отмечается эозинофилия.
Роль натуральных киллеров в противоинфекционном иммунитете – убийство схожим способом клеток, пораженных вирусами.
Как же фагоциты расправляются с патогенами?
Все фагоциты умеют распознавать чужеродные объекты благодаря рецепторам на своей поверхности. “Зацепив” рецептором патоген, фагоцит наползает на него и окружает своей оболочкой, как клещами. Клещи замыкаются, а чужак оказывается внутри фагоцита в капсуле из фрагмента клеточной стенки - фагосоме. Использование такой ловушки удивительно разумно. Во-первых, оттуда патоген не может навредить фагоциту. Во-вторых сам фагоцит может использовать для уничтожения чужака очень агрессивные химические агенты, которые он хранит в специальных цистернах, способных изливаться внутрь фагосомы.
Нейтрофилы - самые многочисленные и быстро реагирующие фагоциты. Но у них небольшой запас прочности - поглотив в среднем 10-12 небольших бактерий или их фрагментов, они погибают.
Нейтрофилы, вместе с погибшими бактериями, поврежденными тканями и их различными компонентами, формируют гной.
Макрофаги намного более мощные фагоциты. Они способны поглощать крупные частицы, и продолжительность их жизни даже в условиях активной борьбы в несколько раз дольше. Но это не основное преимущество этих клеток. Все макрофаги, но в большей степени - дендритные клетки, играют важнейшую роль в запуске специфического иммунного ответа благодаря своей способности знакомить клетки приобретенного иммунитета с патогеном. Как это происходит?
После того, как в фагосоме дендритной клетки произошло переваривание чужеродного объекта, его фрагменты (чаще всего, короткие белковые остатки - пептиды) выносятся на поверхность фагоцита и фиксируются при помощи главного комплекса гистосовместимости (ГКГ-I или MHC-I), благодаря которому иммунитет разделяет все клетки на “свои” и “чужие/плохие” Итак, макрофаг, являясь частью врожденного иммунитета, не способен отличать друг от друга патогены и запоминать их, но он вносит свой вклад, демонстрируя на своей поверхности фрагмент переваренного объекта (антиген). За это он носит гордое название - профессиональная антигенпрезентирующая клетка.
С момента, когда антиген на поверхности антигенпрезентирующей клетки распознан лимфоцитом, начинается работа специфического иммунитета.
Специфический иммунитет
Антигены
Иммунная система распознает патогены не целиком, а по определенным фрагментам - антигенам. Антигеном является практически любая белковая или полисахаридная структура микроорганизма. При этом не каждый антиген способен провоцировать иммунную реакцию. В том числе благодаря этому наш организм не ведет борьбу, например, с нормальной микрофлорой. Антигены, “раздражающие” иммунитет называются иммуногенами.
Лимфоциты
Существует 3 основных вида лимфоцитов. Один из них является частью врожденного иммунитета и уже знаком нам из предыдущих публикаций - это натуральные киллеры. Два других - Т- и В-лимфоциты - основные действующие лица в иммунитете специфическом. Т-лимфоциты - представители клеточного звена иммунитета, т.е. иммунный ответ осуществляется непосредственно клетками. В зависимости от своего назначения Т-лимфоциты делятся на эффекторные (Т-хелперы и Т-киллеры) и регуляторные (Т-супрессоры). В-лимфоциты обеспечивают гуморальный иммунитет, т.е. действуют не напрямую, а опосредованно - при помощи антител, которые они создают.
Антитела
Антитела - это специфические белки, которые В-лимфоцит продуцирует в ответ на патоген. Они бывают мембраносвязанные (т.е. прикрепленные к клеточной стенке), благодаря которым лимфоцит распознает антиген, и свободные - циркулирующие в плазме крови и связывающиеся с антигеном, нарушая жизнедеятельность микроорганизма.
Несколько слов о практическом применении знаний из этого поста - об анализах. Если при исследовании выявляются антигены, то речь идёт о наличии в организме возбудителя, если антитела - то об иммунном ответе или сформированном иммунитете к конкретному патогену.
Т-хелперы
Как мы уже знаем, дендритные клетки - это основные антигенпрезентирующие клетки. А всё потому, что они точно знают где и кто оценит их труд по достоинству. Поэтому из очага воспаления они мигрируют в наиболее массовое скопление лимфоцитов - лимфатический узел. Там их первыми встречают Т-хелперы. Давайте условимся, что мы будем обсуждать иммунный ответ на инфекцию, с которой организм столкнулся впервые.
Итак, дендритная клетка прибежала в лимфоузел, чтобы похвастаться, что она слопала что-то интересное. Её находкой заинтересовался Т-хелпер, но не всякий, а такой, чей рецептор может связаться с представленным на поверхности антигенпрезентирующей клетки антигеном. Как же он свяжется, если этот антиген новый и доселе невиданный? Дело в том, что в процессе “созревания” Т-клеток в тимусе происходит умышленное перемешивание генов, кодирующих особые участки распознающих рецепторов. Таким образом создается огромное множество вариантов Т-клеток, которые проходят жесткий отбор на профпригодность и лишь после этого выпускаются в работу.
Связавшись с антигеном наивный Т-хелпер активируется. “Наивный” значит “никогда прежде не контактировавший с антигеном, не активировавшийся”. Активация подразумевает под собой активное деление и создание множества копий, имеющих аналогичный вариабельный фрагмент рецептора. Причём из первичной наивной клетки образуются два варианта новых клеток - клетки памяти и эффекторные.
Когда организм встретится с инфекцией повторно, то у дендритной клетки будет намного больше шансов быстро презентовать антиген, т.к. подходящих Т-хелперов - долгоживущих клеток памяти - будет много.
Основная задача эффекторных Т-хелперов - включить сигнализацию. Они выделяют множество цитокинов, которые дают сигнал тревоги и мобилизуют В-лимфоциты и Т-киллеры, усиливают активность натуральных киллеров и моноцитов.
В-лимфоциты
У Т- и В-лимфоцитов, несмотря на колоссальную функциональную разницу, много общего.
На поверхности В-лимфоцитов находятся мембраносвязанные антитела - это, по сути, рецепторы для связывания с антигенами. Как и в случае с Т-лимфоцитами, в процессе созревания происходит умышленное перемешивание генов, кодирующих вариабельные участки этих рецептов. В конечном итоге мы имеем несколько миллиардов различных комбинаций, т.е. каждый “наивный” В-лимфоцит имеет уникальные антитела на своей мембране.
В отличие от Т-лимфоцита, который активируется только с помощью антигенпрезентирующих клеток, В-лимфоцит способен “улавливать” патогены непосредственно. Он находит на поверхности микроорганизма подходящий антиген и “цепляется” за него своим уникальным мембраносвязанным антителом. На первый взгляд кажется, что у В-лимфоцитов более простой механизм связи, и они должны быстрее реагировать на чужаков. Но на деле это не так. Проблема в том, что присоединение патогена к В-лимфоциту само по себе в большинстве случаев не приводит к его активации. Основная часть антигенов является тимусзависимыми, т.е. для их активирующего воздействия на В-лимфоцит нужен посредник - Т-лимфоцит, а именно - активированный эффекторный Т-хелпер. Он бьет тревогу и выбрасывает определенные цитокины, на которые и реагирует активацией В-лимфоцит.
Активированный В-лимфоцит начинает активно делиться производя аналогичные себе клетки памяти и эффекторные клетки. Эффекторые В-лимфоциты называются плазматическими клетками, их основная функция - продукция свободных антител, которые полностью идентичны мембраносвязанным рецепторам на поверхности В-лимфоцита. Об антителах поговорим в следующий раз.
Вся эта история - антигенная презентация, а также активация и размножение Т- и В-лимфоцитов происходит преимущественно в лимфатических узлах.
Теперь вы знаете, почему лимфоузлы увеличиваются при инфекционных заболеваниях, а также должны понимать, что нужно достаточно времени для их возвращения к нормальным размерам. Не стоит бить тревогу, если после перенесенной инфекции лимфоузлы уменьшаются медленно.
Антитела
Теперь об антителах - о тех самых иммуноглобулинах (Ig), с которыми вы наверняка сталкивались, если хоть раз сдавали анализы “на инфекции”.
Плазматические клетки (плазмоциты) - это завод по созданию антител, “подходящих” только к тому антигену, который В-клетка-предшественница поймала при помощи рецептора на своей поверхности. Т.е. В-лимфоцит строит заводы и делает заказ на продукцию - свободные антитела, идентичные его собственным мембраносвязанным.
У человека выделяют пять классов иммуноглобулинов и все они синтезируются плазмоцитами. В зависимости от класса, антитела лучше или хуже выполняют ту или иную работу по борьбе с патогеном. Есть два основных направления их деятельности - связывание антигенов и активация других звеньев иммунного ответа (фагоцитов, системы комплемента и т.д.)
Первыми в ответ на новую для организма инфекцию вырабатываются IgM. Они огромные, тяжелые и неповоротливые, живут в кровеносном русле. Когда IgM цепляют на крючок патоген, то это нарушает его способность к передвижению и проникновению из крови в ткани. Обездвиженный он погибает от рук воинов неспецифического иммунитета.
IgG начинают синтезироваться плазмоцитами лишь спустя несколько недель. Они в пять раз меньше IgM по размеру, самые многочисленные среди всех свободных антител, со временем наращивают свое сродство с антигеном и обеспечивают длительную защиту. Благодаря своим размерам способны преодолевать специфические барьеры. IgG обнаруживаются в спинномозговой жидкости, а также именно их беременная женщина передает ребенку.
IgА свою функцию выполняют преимущественно в секретах слизистых оболочек. Они связывают антигены и запускают их уничтожение макрофагами.
IgЕ - немногочисленные антитела. С точки зрения инфекций, они нам интересны, т.к. способны к активации эозинофилов - главных борцов с глистными инвазиями.
IgD плохо изучены, роль до конца не ясна.
Вот такой многочисленный арсенал оружия у В-лимфоцитов.
Т-киллеры
В-клеточный иммунитет направлен против чужаков, которые живут за пределами клеток, в межклеточных пространствах и жидкостях организма. Речь идёт о большинстве бактерий, грибов, простейших и гельминтов. Но некоторые бактерии и абсолютно все вирусы паразитируют внутри клеток, куда доступа у В-лимфоцитов нет. И тут на помощь приходят Т-киллеры.
На поверхности абсолютно всех ядерных клеток есть особый комплекс белков - ГКГ-I. Я уже упоминала о нем выше. С его помощью клетка сигнализирует о своем самочувствии иммунной системе. Когда внутри происходит что-то неладное, этот комплекс “вытаскивает” наружу чужеродные антигены, сообщая таким образом, что клетка стала опасной/нездоровой. Если говорить об инфекциях, то антигены - это фрагменты бактерий или вирусов, поселившихся в клетке. Но по такому же принципу работает и противоопухолевый иммунитет.
Мониторинг ГКГ-I - зона ответственности цитотоксических Т-лимфоцитов (они же Т-киллеры). Так же, как у Т-хелперов и В-лимфоцитов, у них есть уникальные специфические рецепторы, подходящие к конкретному антигену. Распознав антиген, Т-клетка активируется, активно делится и, как и её сородичи, образует Т-киллеры памяти и эффекторные клетки. Последние отыскивают пораженные клетки, присоединяются к ним при помощи своего рецептора и выделяют множество активных химических субстанций. Среди них перфорины, создающие отверстия в мембране клетки, через которые внутрь поступают токсические вещества, разрушающие клетку. Еще один изощренный механизм действия Т-киллеров заключается в программировании клетки на гибель, т.е. взаимодействие цитотоксического Т-лимфоцита с рецептором на поверхности клетки вынуждает её совершить самоубийство.
Почему же в крови обнаруживаются антитела против вирусов, если с вирусами сражаются Т-клетки, а антитела вырабатываются В-лимфоцитами?
В самом начале я говорила, что иммунный ответ - сложная штука, где всё взаимосвязано. Мы разобрали лишь верхушку айсберга.
Итак, вирус, прежде чем попасть в клетку, оказывается в межклеточном пространстве и кровеносном русле. Очевидно, что это чужеродный объект, и неспецифический иммунитет реагирует на него в первую очередь. А значит, вирусы тоже поглощаются макрофагами и тоже презентируются Т-хелперам. Последние в свою очередь активируют В-лимфоциты, которые начинают выработку антител. Это всё продолжается непрерывно, в т.ч. и когда размноженный вирус покидает клетку хозяина в поиске новой жертвы, и когда Т-киллер разрушает зараженную клетку, а всё ее содержимое, включая вирусы, оказывается “на виду”. Т.е., гуморальный ответ на вирусную инфекцию работает параллельно и в связке с клеточным.
Отсюда вытекает один важный момент. Безусловно, в иммунном ответе есть стадийность. Но я не хочу, чтобы у вас сложилось впечатление, что всё происходит строго в последовательности, описанной выше. Т.е., нельзя сказать, что неспецифический иммунитет отработал первым и пошел спать. Нет! Макрофаги продолжают свою деятельность в отношении конкретной инфекции непрерывно вплоть до выздоровления, каскадом запуская механизмы адаптивного ответа. Т- и В-лимфоциты тоже трудятся от начала и до конца, привлекая всё новые, и новые ресурсы.
Система комплемента
Есть в этом оркестре и еще один игрок - система комплемента. Она представляет собой группу белков, участвующих в иммунном ответе на всех его этапах. В штатном режиме эти белки не активны и находятся в кровотоке и межклеточном пространстве. При проникновении в организм инфекционного агента, еще на этапе неспецифического ответа, запускается альтернативный путь активации системы. Действия происходят прямо на поверхности микроорганизма, чьи антигены привлекают к себе один из белков системы. Он активируется и расщепляется на фрагменты, которые, в свою очередь, поочередно запускают остальные белки. Такой каскадный механизм позволяет увеличивать количество активированных белков на каждом этапе, и в итоге от каждой изначально активированной молекулы формируется множество конечных продуктов - мембраноатакующих комплексов (МАК). МАК - это созданный из белков комплемента канал в клеточной стенке, благодаря которому происходит осмотическое разрушение клетки-мишени.
С формированием специфического иммунного ответа появляются еще одни активаторы комплемента - антитела IgM, а затем - IgG. Это классический путь активации системы, он первично запускается через другой белок, но основной каскад и результат его такой же - образование МАК.
МАК являются конечной точкой каскадного механизма запуска компонентов системы комплемента, но не единственной. Отдельные белки при расщеплении и активации выполняют множество функций по усилению и моделированию иммунного ответа. Основные из них:
- привлечение к патогену фагоцитов. Прикрепленный к чужаку белок комплемента является меткой для тканевых макрофагов, которым так проще распознать чужака, а также для нейтрофилов, устремляющихся в очаг поражения в том числе благодаря привлекающей способности комплемента.
- стимулирование тучных клеток и базофилов к выбросу гистамина и других медиаторов воспаления
- участие в активации В-лимфоцитов, благодаря наличию на их поверхности специфического рецептора к одному из белков.
Регуляция иммунного ответа
Когда речь заходит об иммунитете, большинство жаждет его усилить/укрепить/улучшить и т.д. Но мало кто задумывается о том, что есть и совершенно другая сторона вопроса. Запущенную в ответ на внедрение патогена иммунную реакцию нужно ведь и вовремя остановить. Иначе после антигенной стимуляции организм переполнится лимфоцитами-клонами и их продуктами - антителами. Ничем хорошим такая ситуация не может закончится по определению. Поэтому природой предусмотрена невероятно логичная система регуляции иммунного ответа.
- В первую очередь существует прямая связь между количеством антигенов и активностью лимфоцитов, в т.ч. степенью продукции антител. С уменьшением концентрации возбудителя интенсивность иммунного ответа также снижается.
- Кроме того, модулирующим эффектом обладают сами антитела. Так IgM стимулируют трансформацию В-лимфоцитов в плазматические клетки, а IgG, напротив, тормозят этот процесс по принципу отрицательной обратной связи.
- Основными регуляторами иммунного ответа являются Т-супрессоры. Это клетки здравомыслия и умеренности. Когда массовики-затейники Т-хелперы рвуться в бой, поднимая в атаку Т-киллеры и В-лимфоциты, у Т-супрессоров два способа осадить головорезов, разрушающих всё на своем пути:
- Опосредованный. Это когда Т-супрессор выделяет специальные блокирующие цитокины. Механизм действия этих веществ может сильно отличаться, но цель одна - препятствовать активации Т-хелперов, а значит и косвенно влиять на эффекторные Т- и В-лимфоциты. Есть также данные о способности некоторых медиаторов Т-супрессоров напрямую влиять на Т-киллеры и В-клетки, а также на антигенпрезентирующие дендритные клетки.
- Прямой. Этот способ радикальный. Т-супрессор подходит к клетке-мишени (например, к Т-киллеру), делает в ней отверстия при помощи особых белков перфоринов и запускает апоптоз - естественную гибель клетки.
Теперь я прошу вас уже более осознанно задуматься о том, насколько безопасно и оправдано применение иммуностимулирующих препаратов.
Я не устану повторять, что разбор этот очень поверхностный, и всё намного-намного сложнее. Но этой информации должно быть достаточно для того, чтобы сложить своё первое впечатление об удивительных механизмах защиты, которые неустанно работают на нас каждую секунду жизни.
Моей целью было показать вам, что организм наш чрезвычайно умён и механизмы его работы продуманы до мелочей. Мы даже представить себе не можем, сколько инфекционных атак отражается ежедневно с помощью иммунного щита. Инфекционное заболевание - это признак того, что на каком-то этапе в одной из битв враг оказался сильнее. И в этой ситуации самое главное - позволить иммунитету сконцентрироваться и обрушить всю свою мощь на вторгшегося чужака. Как и во всем, тут должна быть умеренность и здравый подход. Например, обильное питье позволит быстрее вывести из организма продукты распада погибших в бою клеток и токсины, а своевременно и рационально назначенный антибиотик даст время на формирование полноценного иммунного ответа, т.к. уменьшит концентрацию патогенной бактерии. С другой стороны, вторжение в сам процесс иммунного ответа при инфекционной патологии уместны лишь в исключительных случаях. Работа иммунной системы сложна, мы со своими вмешательствами действуем часто, как слон в посудной лавке. Потому на первом месте в тактике принцип "не мешать", а только потом -"помочь".
