Недавно ученые преодолели последний этап в разработке метода генной терапии болезни Моркио А и создали животную модель, позволяющую в полной мере оценить эффективность лечения.
Мукополисахаридозы (МПС или анг. MPS) – это заболевания соединительной ткани, возникающие из-за недостаточности лизосомных ферментов обмена гликозаминогликанов (лизосомные болезни накопления).
Все МПС сопровождаются различными дефектами костной, хрящевой, соединительной тканей. Выделяют 11 типов и подтипов МПС в зависимости от генетического дефекта, типа дефицитного фермента и природы накопленных гликозаминогликанов, среди них 7 типов известны как потенциально нейропатические и 4 ненейронопатические. МПС типа IVA (МПСIVA; болезнь Моркио А) представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное дефицитом N-ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатазы GALNS. У пациентов с МПСIVA патологическое накопление нерасщепленных кератансульфата и хондроитин-6-сульфата изменяет развитие хрящей и костей, приводя к аномальному хондрогенезу (формированию хрящевой ткани) и эндохондральному окостенению.
Лечение МПСIVA является сложной задачей из-за раннего начала формирования костной патологии и сложности доставки препаратов к изолированным тканям-мишеням, таким как бессосудистый хрящ. Первое средство лечения МПСIVA — препарат Вимизайм® производства BioMarin Pharmaceutical Inc. (заместительная ферментная терапия рекомбинантным GALNS человека) было одобрено для использования в США в 2014 году. Хотя у получивших курс лечения пациентов наблюдается некоторое улучшение биохимических и физических показателей, заместительная ферментная терапия не может значительно улучшить состояние сформированного скелета и сердечно-сосудистой системы. Необходимы новые терапевтические подходы к лечению костей и хрящей при МПСIVA, в том числе генная терапия. Ограничением для разработки генной терапии болезни МПСIVA являлось то, что ни у одной из существовавших моделей мышей не развивается тяжелая и инвалидизирующая скелетная и суставная патология.
Недавно исследовательская группа из Автономного университета Барселоны создала первую крысиную модель, воспроизводящую все патологические изменения, с которыми сталкиваются пациенты с МПСIVA (скелетная дисплазия, ранний износ хряща и изменения сердечных клапанов и трахеи). Также ученые разработали способ генной терапии, который обратил вспять все эти изменения у крыс. Терапия основана на внутривенном введении аденовирусного вектора, несущего нормальный ген GALNS, и обеспечивает повсеместную экспрессию терапевтического гена, особенно в хряще и костной ткани. Введение препарата четырехнедельным крысам полностью устраняет клинические признаки заболевания.
Вероятно, этот подход можно использовать для лечения детей, у которых заболевание диагностировано в раннем возрасте, когда костеобразование идет очень активно и скелетные изменения не являются необратимыми. Но прежде чем перейти к клинической фазе исследований, необходимо провести доклинические эксперименты по изучению биораспределения и долгосрочной безопасности терапевтического вектора у крупных животных.