Ученые доказали, что недостаток TET-ферментов приводит к структурным изменениям ДНК и становится причиной возникновения диффузной B-крупноклеточной лимфомы.
Заболеваемость диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ) составляет 4-5 случаев на 100 000 человек в год. Это наиболее распространенный тип неходжкинских лимфом. Риск заболевания увеличивается с возрастом, при этом частота возникновения патологии практически не отличается среди мужчин и женщин. ДВКЛ возникает при злокачественном перерождении иммунных клеток — B-лимфоцитов, которые начинают бесконтрольно делиться. В большинстве случаев лимфома берет начало в лимфоузле, причем раковые клетки располагаются в нем диффузно, во всех областях. ДВКЛ относится к агрессивным формам рака. Однако прогноз чаще всего благоприятный, современные подходы к терапии способны привести к долгосрочной ремиссии.
Мутации, которые приводят к инактивации ферментов семейства TET, — частая причина возникновения ДВКЛ, поэтому изучение роли TET-ферментов в функционировании лимфоцитов является приоритетной задачей на пути к пониманию природы развития лимфомы. Американские ученые в экспериментах на мышах показали, что удаление генов TET2 и TET3 приводит к развитию ДВКЛ. Более того, исследователям удалось выяснить, что причиной перерождения лимфоцитов становятся нарушения в структуре ДНК, а именно увеличение количества G-квадродуплексов и R-петель. Данные участки мешают работе ДНК- и РНК-полимераз во время репликации и транскрипции. В результате происходит увеличение числа двуцепочечных разрывов ДНК в участках переключения иммуноглобулинов. Также исследователи наблюдали задержку развития лимфомы в случае инактивации гена DNMT1, который кодирует фермент ДНК-метилтрансферазу. Он выполняет функцию антагониста TET-ферментов.
Теперь ученые ищут возможные варианты воздействия на G-квадродуплексы и R-петли для сохранения целостности структуры ДНК. Полученные результаты могут помочь разработать терапию для разных типов рака.
