Некоторые варианты фермента, кодируемого геном GLA, обладают повышенной активностью. Такие более активные ферменты-мутанты могут стать основой для новой, эффективной терапии болезни Фабри.
Болезнь Фабри была впервые описана в конце XIX века. В связи с тем, что заболевание наследуется по рецессивному Х-сцепленному типу, диагностируют его чаще у мужчин, чем у женщин.
Болезнь ассоциирована с мутациями в гене GLA. Известно более тысячи вариантов изменений в нуклеотидной последовательности GLA, многие из которых влияют на развитие заболевания и степень его тяжести. Ген GLA кодирует лизосомальный фермент α-галактозидазу А, основной функцией которого является отщепление концевых альфа-галактозильных групп от гликолипидов и гликопротеинов. В случае нарушения работы этого фермента в лизосомах, в первую очередь, в эндотелиальных клетках начинает накапливаться его основной субстрат — глоботриаозилцерамид, что приводит к возникновению болезни Фабри.
Болезнь Фабри обладает широким спектром клинических проявлений. Как правило, у женщин она протекает бессимптомно, в связи с наличием второй, «здоровой», X-хромосомы. У мужчин отмечаются такие симптомы, как многочисленные ангиокератомы, неврологические боли, астения. В случае прогрессирования клинические проявления начинают значительно сказываться на качестве жизни больного и влиять на ее продолжительность.
Самыми распространенными методами лечения болезни Фабри являются ферментозаместительная терапия и терапия фармакологическими шаперонами. Однако оба подхода обладают рядом недостатков, и разработка новых методов лечения является приоритетной задачей.
Одним из таких методов может стать использование мутантных вариантов α-галактозидазы А, обладающих повышенной функциональной активностью. В частности, мутации C90T, C90V, C90A и C90S повышают ферментативную активность α-галактозидазы А до 187 %, 181 %, 153 % и 119 % соответственно, по сравнению с ферментом дикого типа. Кроме того, показано, что некоторые короткие делеции на С-конце белка увеличивают его ферментативную активность вплоть до 620 %. Это может быть связано с повышением конформационной подвижности или изменениями трехмерной структуры фермента, что может влиять на его димеризацию, связывание субстрата или взаимодействия с другими молекулами в клетке.
При использовании более активного фермента можно достичь терапевтического эффекта даже при введении его в более низких дозах. Однако, несмотря на преимущества мутантных ферментов, их использование в медицине пока ограничено. Исследователям необходимо убедиться в их безопасности, прежде чем они смогут войти в широкую клиническую практику для лечения болезни Фабри.
