Более 650 миллионов взрослых людей во всем мире страдают ожирением, которое влечет за собой множество заболеваний, включая сердечно-сосудистые и диабет 2 типа.
«По сути ожирение вызывается дисбалансом между потреблением пищи и расходом энергии», - сказала доктор Акико Янагия, исследователь из отдела клеточных сигналов в Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University (OIST), возглавляемого профессором Тадаси Ямамото.
«Но мы все еще очень мало понимаем, как аппетит или метаболизм регулируются посредством связи между мозгом и другими органами и тканями, такими как поджелудочная железа, печень и жировая ткань».
В рамках своего исследования ученые создали мышей, которые не могли синтезировать белок XRN1 в подмножестве нейронов промежуточной доли мозга. В нем находится гипоталамус, структуру размером с миндалину, которая высвобождает гормоны, участвуя в регуляции сна, жажды, голода, температуры тела...
В шестинедельном возрасте мышей ученые заметили, что особи без XRN1 в мозге начали быстро набирать вес и к 12-й недели получили ожирение. Накопление жира происходило как в жировой ткани, так и в печени.
Наблюдая за питанием грызунов, ученые обнаружили, что мыши без XRN1 ели почти вдвое больше, чем контрольные.
«Это настоящее открытие», - сказал доктор Шохей Такаока из OIST. «Когда мы впервые отключили XRN1 в мозге, мы не знали, что именно обнаружим, но такое резкое усиление аппетита было неожиданным».
Чтобы выяснить, что может быть причиной переедания мышей, ученые измерили уровень лептина в крови, гормона, подавляющего чувство голода. По сравнению с контрольным уровень лептина в крови был аномально высоким, что обычно не позволяет мышам чувствовать голод. Но в отличие от контрольных мышей, мыши без XRN1 никак не реагировали на лептин - состояние, известное как резистентность к лептину.
Ученые также обнаружили, что пятинедельные мыши были резистентны к инсулину, гормону, который высвобождается бета-клетками поджелудочной железы в ответ на повышение глюкозы в крови, происходящее после еды.
Такой тип нарушения реакции организма на глюкозу и инсулин может в конечном итоге привести к диабету. По мере того, как мыши становились старше, уровни глюкозы и инсулина в крови значительно повышались вместе с повышением уровня лептина.
«Мы думаем, что уровни глюкозы и инсулина повысились из-за отсутствия реакции на лептин», - пояснил д-р Янагия. «Резистентность к лептину означала, что мыши продолжали есть, поддерживая высокий уровень глюкозы в крови и, следовательно, увеличивая в крови уровень инсулина».
Затем ученые проверили, не вызвано ли ожирение еще и тем, что мыши потребляли меньше энергии. Они поместили каждого грызуна в специальную камеру, в которой измеряли потребление кислорода для косвенной оценки скорости метаболизма животного.
У мышей в возрасте шести недель ученые не обнаружили изменений расхода энергии, однако выяснилось нечто удивительное. Мыши без XRN1 в качестве источника энергии в основном использовали углеводы, в то время как контрольные мыши могли переключаться между сжиганием углеводов ночью, когда они наиболее активны, и жира в течение дня, когда они менее активны.
«По какой-то причине это означает, что без белка XRN1 мыши не могут эффективно использовать жир в качестве топлива», - сказал д-р Янагия. «Почему это происходит, мы пока не знаем».
Когда мыши достигли возраста 12 недель, их расход энергии снизился по сравнению с контрольными мышами, но по мнению ученых это было не причиной, а следствием ожирения, так как мыши были менее активны.
«В целом мы думаем, что переедание из-за резистентности к лептину было основной причиной ожирения этих мышей», - сказал д-р Янагия.
Чтобы дополнительно изучить, как исчезновение XRN1 приводит к устойчивости к лептину и усилению аппетита, ученые посмотрели, изменилась ли в гипоталамусе активность регулирующих аппетит генов.
Белок XRN1 играет решающую роль в генной активности, поскольку вовлечен в последний этап деградации РНК мессенджеров (мРНК). Когда какой-нибудь ген активен, ДНК используется для создания молекулы мРНК, которую затем можно использовать для создания определенного белка.
Клетки могут регулировать активность генов множеством способов, один из которых - замедление или ускорение расщепления мРНК, что приводит к образованию большего или меньшего количества белка, соответственно.
Ученые обнаружили, что в гипоталамусе уровень мРНК, используемых для производства белка AgRP, одного из самых мощных стимуляторов аппетита, у мышей с ожирением был повышенным, что привело к увеличению количества белка AgRP.
«Это все еще предположение, но мы думаем, что увеличение количества этого белка и аномальная активация нейрона, который его производит, могут быть причиной развития резистентности к лептину у этих мышей», - сказал д-р Янагия. «Лептин обычно подавляет активность нейрона AgRP, но если отсутствие XRN1 приводит к тому, что этот нейрон остается высокоактивным, он может перекрыть сигнал лептина».
Однако точный механизм того, как отсутствие XRN1 приводит к усилению активации нейронов AgRP, остается неясным. XRN1 был удален только в определенном подмножестве нейронов промежуточного мозга, и нейронов AgRP там не было.
Это позволяет предположить, что другой нейрон, который тоже потерял XRN1, мог быть вовлечен в процесс и неправильно передавал сигналы нейронам AgRP, поддерживая их активность.
В дальнейшем лаборатория надеется сотрудничать с нейробиологами, чтобы точно определить, как XRN1 влияет на активность нейронов в гипоталамусе, регулируя аппетит.
«Определение того, какие нейроны и белки в головном мозге участвуют в регуляции аппетита, и выяснение причин развития устойчивости к лептину может привести к выработке метода целевого лечения ожирения», - сказал д-р Янагия.
