Сегодня я расскажу про молекулярный комплекс, на котором сходятся разные сигнальные пути и изменение активности которого лежит в основе многих заболеваний. Речь пойдет о mTOR mammalian target of rapamycin, то есть «мишень рапамицина у млекопитающих». Что это такое? Немного подробностей.
Начало
Канадская медицинская экспедиция, еще в 70-х годах, собрала образцы почвы на острове Пасхи, более известном как Рапа-Нуи. В этой земле были в последствии обнаружена Streptomyces hygroscopicus, бактерия, и как бы это странно не звучало, выделяющую сильное противогрибковое вещество. Обнаружил эту бактерию исследователь Сурен Сегал, сотрудник «Ayerst Laboratories», фармацевтической компании, расположенной в Монреале. Он подумал, что ее можно использовать в креме против микоза и других грибковых заболеваний. Он очистил вещество и назвал его рапамицин, в честь того самого острова Рапа-Нуи (Пасхи). Когда, глобальная медицинская компания, «Wyeth» расположенная в Пенсильвании, выкупила «Ayerst» в 1987 году, Сегал убедил своих руководителей позволить ему продолжить работу над редкой бактерией. Сегал, также, обнаружил, что помимо противогрибковых свойств, рапамицин оказывает супрессивное действие на иммунную систему. Он заглушает естественную реакцию организма на пересаженный орган.
В конце концов, в 1999 году Американское управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило рапамицин в качестве препарата для пациентов, перенесших операцию по трансплантации.
С тех пор, рапамицин использовался в самых разных целях. Он теперь используется в обязательном порядке в качестве покрытия на стентах, чтобы препятствовать нанесению рубцов и избегать блокирования. Лекарства из рапамицина были одобрены к использованию против некоторых онкологических заболеваний, в том числе рака почек, легких и молочных желез.
Но кроме того, препарат зарекомендовал себя не только в качестве лекарства, продлевающего жизнь путем снижения риска возникновения заболеваний, связанных с возрастом (онкологические заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и болезнь Альцгеймера), он также замедляет проявления естественного процесса старения!
mTOR - клеточный регулятор
Рапамицин работает с фундаментальными процессами в клетке. В начале 1990-х, ученые компании «Sandoz», обнаружили, что молекулы рапамицина блокируют основные сигнальные пути, регулирующие рост клеток и метаболизм. Этот сигнальный путь был назван "мишень рапамицина" (TOR - target of rapamycin) и находится во всех организмах, начиная с дрожжей и заканчивая млекопитающими, включая человеческую расу.
Сигнальный путь TOR работает как переключатель: когда он включен, то происходит активный митоз (клетка растет и делится, потребляя питательные вещества и синтезируя белок). Когда TOR блокирована, клетка переходит в режим «сна», при котором клетка “подчищает” все внутри и перерабатывает старый белок. Это процесс, также, известен как аутофагия.
Причина, по которой ограничение каллоража увеличивает продолжительность жизни животных, как полагают некоторые ученые, случается из-за того, что этот процесс ингибирует сигнальный путь mTOR и ускоряет развитие аутофагии. Таким же образом действует и рапамицин, но он не вызывает чувство голода.
"В действительности, рапамицин подключается к системам организма, задействованным при ограничении питания", - говорит Брайан Кеннеди, главный исполнительный руководитель Института исследований старения Бака в городе Новато (штат Калифорния). "Мы эволюционировали на протяжение миллиардов лет, чтобы действительно иметь такую способность. Когда все хорошо, мы будем расти и у нас появятся дети. А когда все не так хорошо, мы входим в более стрессоусточивый режим, чтобы выжить до следующей охоты. И просто так совпало, что стрессоустойчивость не дает нам стареть".
Белок mTOR — ключевой регулятор клеточного роста и метаболизма. mTOR расположен в цитоплазме, активируется он аминокислотами и функционирует в двух различных комплексах: mTORC1 (mTOR complex 1) и mTORC2 (mTOR complex 2). Комплекс mTORC1 хорошо изучен, он собирается при поступлении сигналов от питательных веществ и рецепторов инсулина, факторов роста. mTORC1 способствует синтезу белков, подавляет аутофагию и регулирует метаболизм глюкозы. mTORC2 также собирается при запуске IIS и mTOR, но приводит к ингибированию транскрипционного фактора FOXO3. Поскольку mTOR активируется аминокислотами, то их невысокое содержание в пище способно увеличить продолжительность жизни. Например, мыши, содержащиеся на низкобелковой диете, живут гораздо дольше мышей с высокобелковой диетой (150 недель против 100 недель). mTOR функционирует как сенсор уровня питательных веществ и энергии в клетке, а также окислительно- восстановительного статуса. Нарушение регуляции mTOR приводит к развитию различных заболеваний, в том числе и различных типов рака. Работы последних лет показали, что подавление активности протеинкиназы TOR, стимулирующей рост клеток за счет регуляции синтеза белка, увеличивает продолжительность жизни самых разных биологических видов.
Исследование ученых из Центра изучения диабета (Joslin Diabetes Center), опубликованное в журнале «Cell Metabolism», подтверждает, что протеинкиназа TOR оказывает непосредственное влияние на два основных белка-регулятора генов – СКН-1 и DAF-16. Эти белки контролируют экспрессию генов, защищающих от метаболического и протеотоксического стресса, а также от стресса, вызванного воздействием факторов окружающей среды. Протеинкиназа TOR участвует в двух сигнальных путях – TORC1 и TORC2. Подавление сигнального пути TORC1 приводит к активации регуляторных белков СКН-1 и DAF-16 и, в свою очередь, к усилению экспрессии защитных генов, повышающих сопротивляемость стрессу и увеличивающих продолжительность жизни. Существует гомеостатическая связь между синтезом белков и защитой от стресса: если синтез белков снижается, защита от стресса усиливается.
TOR механизм, реагирующий на доступность питательных веществ изменением эффективности синтеза белков. Например, при недостатке пищи он снижает активность синтеза.
TOR регулирует ответ клетки на наличие или отсутствие аминокислот — важнейшие элементы пищи. Если белкового питания много, то TOR активируется и клетки тела растут и делятся, однако побочный эффект этого явления — ускоренное старение организма!
Уже давно известно, что ограничение калорийности рациона увеличивает продолжительность жизни и снижает вероятность развития ассоциированных с возрастом заболеваний у широкого спектра организмов, включая млекопитающих. Однако точные механизмы до конца не ясны. Согласно результатам нескольких недавно проведенных исследований, основную роль в этом может играть определенный сигнальный механизм, опосредуемый белком TOR. Этот механизм работает как своего рода пищевой детектор, участвующий в регуляции метаболических реакций организма на доступность питательных веществ.
TOR-заболевания и старение.
Ряд генов, влияющих на продолжительность жизни разных организмов, являются компонентами TOR-сигнального пути, причем снижение активности этого пути приводит к удлинению жизни. Об этом же свидетельствуют данные о замедлении старения дрожжей рапамицином (10-кратное удлинение жизни C.elegans при инактивации PI-3K(еще один сигнальный путь работающий в связке с mTOR). Показано, что у долгоживущих мышей ингибирован путь mTOR. У человека высокая чувствительность к инсулину коррелирует с долгожительством и может быть маркером генетически сниженной активности mTOR, т.к. активный сигналинг mTOR через S6K приводит к инсулинорезистентности. Известно, что TOR-киназа связана с возраст-зависимыми болезнями (рак, атеросклероз, гипертония, остеопороз, болезни Паркинсона и Альцгеймера, дегенерация сетчатки, ожирение).
Активность протеинкиназы TOR, имеющая большое значение в период развития, но приводящая к возрастному ухудшению состояния организма, вовлечена в патогенез целого ряда хронических болезней, включая диабет, сердечно-сосудистые заболевания, рак и нейродегенеративные заболевания, такие как БА и БП. При сахарном диабете проявляются как положительные, так и отрицательные эффекты TOR: она стимулирует рост бета-клеток и синтез инсулина, но неадекватная активность TORC1 приводит к резистентности к инсулину и гибели бета-клеток, а также к накоплению жира. В то же время к резистентности к инсулину может привести и недостаточная активность сигнального пути TORC2.
Новые результаты по TOR и SKN-1 говорят о том, что SKN-1 может оказывать положительный эффект при диабете 2 типа. Включение этого пути может играть важную роль в защите от воздействия высокого уровня глюкозы, а также способствовать здоровью бета-клеток.
Многие из негативных эффектов, ассоциируемых со старением, являются результатом избыточных клеточных функций. Другими словами, наши клетки и наши внутренние системы работают слишком хорошо. Или слишком интенсивно. Очевидным примером этого является рак: вместо того чтобы умереть, раковые клетки растут и делятся до бесконечности – благодаря чрезмерно активным сигнальным путям(правда, это не единственная причина возникновения рака, но одна из самых значимых).
И это касается не только раковых клеток, но и то, что многие другие аспекты старения действительно вызываются не ослаблением, а неконтролируемой активностью клеточных функций. В определенный момент, после того как мы прекращаем расти, те же самые механизмы, которые раньше обеспечивали наш рост, теперь начинают работать на наше старение.
«В нас, если угодно, заложена программа, чтобы функционировать на максимальных уровнях, поскольку это дает массу преимуществ в начале жизни. После того как рост завершен, "автомобиль" покидает автостраду и заезжает на парковку, где ему следует плавно притормозить и остановиться. Однако этого не происходит – он продолжает носиться по парковке со скоростью 100 км/ч и в результате разрушает сам себя». Михаил Благосклонный считает, что старение не запрограммировано, это лишь "квази-программа": бесполезное продолжение программы развития, которая не выключается после ее выполнения и поэтому становится гиперфункциональной и разрушающей, вызывая болезни и старение.
Вальтер Лонго соглашается с этой точкой зрения, но интерпретирует ее иначе. ««Программы роста и развития не дают сбой», – говорит он. – Они выполнили свою задачу, но продолжают работать так же хорошо, как и раньше. Только теперь это создает проблемы». Таким образом, старение не запрограммировано, как считал Август Вейсман больше века назад, оно больше похоже на программу, выполнившую свою задачу.
В прошлом это не имело большого значения, поскольку подавляющее большинство людей умирали в возрасте до 50 лет, не доезжая до «парковки». Теперь до нее добираются очень многие, и гиперфункция становится реальной проблемой. Именно из-за гиперфункции у 25 % женщин старше 70 лет развивается рак молочной железы (по сравнению всего с 2 % у женщин младше 40 лет). Именно из-за гиперфункции у женщин старше 50 продолжают накапливаться жировые отложения, предназначенные для вынашивания и кормления детей, которых немолодые женщины больше не могут иметь.
И именно из-за гиперфункции у мужчин в пожилом возрасте продолжает расти предстательная железа, что является главной причиной трудностей с мочеиспусканием и рака простаты. Именно из-за гиперфункции с возрастом волосы начинают расти у нас в ушах, а не на голове. И именно из-за гиперфункции на клеточном уровне наши клетки продолжают активно делиться, стареть и отравлять все вокруг себя.
Таким образом снижение каллоража потребляемой пищи (хороший пример это церковный пост), интервальное голодание или просто воздержание ингибирует сигнальный путь mTOR, тем самым активируя аутофагию, замедляя старение организма и возникновение тяжелых заболеваний.
Использованы материалы: К.М.Н. Беловешкин А.
