Нарушения дифференцировки клеток нервного гребня, приводящие к тяжелым врожденным патологиям, оказались следствием сбоя процесса убиквитилирования белков, осуществляющих ремоделирование хроматина.
Тяжелые врожденные патологии часто бывают вызваны генетическими поломками. Однако на данный момент далеко не для всех аномалий развития плода известны точные причины их появления.
Недавнее открытие позволило пролить свет на причины развития синдрома дефектов эмбриона, обусловленных дефицитом деубиквитилирования (linkage-specific-deubiquitylation-deficiency-induced embryonic defects, LINKED), характеризующегося внутриутробными пороками развития мозга, сердца и лицевых костей черепа. Выявленный механизм возникновения патологии может также лежать в основе других врожденных заболеваний.
В результате углубленного изучения геномов братьев, сестер и других членов семьи мальчика, который родился с тяжелыми врожденными дефектами, включая аномалии головного мозга, черепно-лицевого скелета, сердца и мочевыводящих путей, удалось выявить мутацию в гене OTUD5 как наиболее вероятную причину возникновения заболевания. Также удалось обнаружить еще семерых мальчиков в возрасте от 1 до 14 лет, которые имели схожие симптомы и различные мутации OTUD5.
Ген OTUD5 кодирует фермент, принимающий участие в регулировании процессов убиквитилирования. Убиквитилирование играет важную роль в эмбриогенезе, когда стволовые клетки получают «инструкции» для правильной дальнейшей специализации. OTUD5 действует на белки, осуществляющие ремоделирование хроматина и делающие те или иные гены более доступными для экспрессии. Исследователи пришли к выводу, что OTUD5 предотвращает разрушение этих белков.
Мутации OTUD5 связаны с аномалиями в развитии клеток нервного гребня, которые дают начало тканям черепно-лицевого скелета и нервной системы. Интересно, что в генах некоторых белков, обеспечивающих ремоделирование хроматина, с которыми взаимодействует OTUD5, были обнаружены мутации при синдромах Коффина – Сириса и Корнелии де Ланге. Эти заболевания имеют общие клинические проявления с синдромом LINKED, и, по-видимому, механизм их развития связан с единым биологическим путем, нарушения в различных точках которого приводят к целому ряду похожих заболеваний.
