Тихая эпидемия, медленно назревающая по всему земному шару. Она унесла не так много жизней, как COVID-19, но если она выйдет из-под контроля, то, скорее всего, окажется еще более смертоносным. Это вызвано не одним вирусом, а целым рядом различных видов бактерий, которые постепенно вырабатывают защитные силы против наших некогда мощных антибиотиков.
В настоящее время кто-то в Америке умирает от устойчивых к антибиотикам бактерий или грибков каждые 15 минут, что составляет 35 000 смертей в год. Организация Объединенных Наций сообщает, что в глобальном масштабе ошеломляющие 700 000 человек в год умирают от инфекций, с которыми антибиотики больше не могут бороться. В докладе предупреждается, что к 2050 году это число может достичь 10 миллионов, если мы не найдем альтернативные методы лечения против наших бактериальных врагов вырабатывают защитные силы против наших некогда мощных антибиотиков.
Как мы пришли к этой экзистенциальной угрозе человечеству? Нравится нам это или нет, но эволюция продолжается. В 20 веке мы изобрели мощные антибиотики, которые уничтожали бактериальные клетки до того, как они уничтожали нас. В ответ на это жуки тоже эволюционировали. Они научились производить химические вещества, которые нейтрализуют действие наших антибиотиков, поэтому они могут продолжать размножаться. Мы думали, что сможем опередить бактериальную эволюцию с помощью нашего фармацевтического мастерства, но микробы победили нас, укрепив свою защиту. Мы не можем бороться с эволюцией.
Или мы можем?
Дэвид Маккэндлиш, изучающий эволюцию и популяционную генетику в лаборатории Колд-Спринг-Харбор, считает, что мы можем это предсказать. Специалист по вычислительной биологии, Маккэндлиш использует математические и статистические методы для изучения живых организмов с целью построения прогнозирующих моделей того, как они могут эволюционировать. Маккэндлиш считает, что использование знаний о генетических и биологических механизмах развития устойчивости бактерий может помочь нам предсказать, что они могут сделать в будущем в ответ на наши лекарства. “Если есть микроорганизм, против которого у нас есть лекарство, антибиотик или антимикробное средство, мы хотим предсказать конкретную последовательность мутаций, в результате которых у него разовьется устойчивость к антибиотикам”, - говорит Маккэндлиш. “Так что да, мы хотим иметь возможность предсказывать эволюцию”.
Подход Маккэндлиша основан на концепции так называемых адаптивных ландшафтов — идее, которая рассматривает эволюцию организмов как пики и долины. Модель адаптивных ландшафтов рассматривает эволюцию как процесс восхождения на холмы, в котором популяции с выигрышными генетическими признаками - или наивысшей генетической пригодностью — поднимутся на вершины, в то время как популяции с более низкой генетикой останутся в долинах между вершинами. Живописно эти адаптивные ландшафты, иногда называемые фитнес-ландшафтами, выглядят как горные хребты. На этих диаграммах горизонтальная ось показывает один или несколько генов организма, а вертикальная ось показывает генетическую пригодность этого организма. Более приспособленные популяции, которым повезло получить “хорошие” мутации, достигают вершин. Те, кто получил “плохие” мутации, которые отягощают их, оказываются в долинах.
Когда дело доходит до патогенных для человека видов бактерий, те, которые поднимаются на вершины, являются для нас плохой новостью, особенно если это восхождение связано с их способностью к лекарственной устойчивости. Если бы кто-то изобразил некоторые из самых смертоносных супер бактерий, используя адаптивные ландшафты, то страшный метициллинрезистентный золотистый стафилококк или MRSA, который уносит около 20 000 жизней в год, вероятно, был бы на одном из пиков. То же самое можно сказать и о туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью, который убивает 230 000 человек во всем мире. Мы бы предпочли видеть, как они томятся в долинах.
Как адаптивные ландшафты могут помочь нам предсказать, как может развиваться следующий потенциальный супер бактерий? Чтобы ответить на этот вопрос, ученым сначала необходимо понять клеточные, молекулярные и генетические силы, которые стимулируют устойчивость бактерий к антибиотикам. Они также должны понимать, как мы пришли к этой надвигающейся постантибиотической эре, которая, по большому эволюционному масштабу, наступила в спешке.
Мы думали, что сможем опередить эволюцию бактерий с помощью нашего фармацевтического мастерства. Но микробы победили нас.
Антибиотики, по сути, являются ядами для бактерий. Как только молекулы антибиотика попадают в бактериальные клетки, они либо повреждают, либо разрушают клетку, либо препятствуют ее размножению. В любом случае бактериальная популяция в конечном итоге вымирает. Чтобы выжить, насекомые должны либо выбросить молекулы антибиотика, либо уничтожить их, прежде чем они уничтожат клетку.
Разные виды бактерий по-разному борются с антибиотиками, объясняет Каур. Некоторые мутируют свои гены, чтобы производить специфические вытекающие белки, которые “сопровождают” проникающие молекулы антибиотиков, как только они попадают в клетку. Это может звучать как сложная защита, но это не новая концепция. Организмы полагаются на так называемые транспортные белки для доставки веществ в клетки и из них. Как правило, эти белки-переносчики вводят питательные вещества и выбрасывают отходы. Некоторые микробы просто эволюционировали свои гены, чтобы генерировать новые транспортные белки, которые выводят ядовитые молекулы антибиотиков. “Антибиотики - это токсичные вещества, и эти специализированные белки выводят их”, - говорит Каур. И они продолжают жить и размножаться.
Другие виды бактерий имеют двойные клеточные мембраны — внутренний и внешний слои. Пространство между ними называется периплазмой, и именно там эти микробы создают свою защиту от антибиотиков. Эти бактерии вырабатывают ферменты, расщепляющие антибиотики, которые работают как молекулярные ножницы, которые высвобождаются в периплазматическое пространство и удерживаются внутри него. Как только антибиотики попадают внутрь, эти ферменты измельчают их в кучу молекулярного мусора. Ферментативный механизм тоже не является чем-то совершенно новым. Бактерии используют ферменты как часть своего клеточного “домашнего хозяйства”, чтобы расщеплять другие вещества, объясняет Каур, поэтому вполне возможно, что некоторые домашние ферменты были рекрутированы и превратились в “воинов-антибиотиков”.
Бактерии также могут приобретать гены устойчивости к антибиотикам друг у друга, и у них есть несколько способов сделать это. При определенных условиях некоторые могут перенять эти гены от мертвых бактерий, чья ДНК была выброшена в окружающую среду. Другие могут получить такие гены от вируса, который проникает в микробные клетки, но не убивает их — вместо этого он может принести с собой некоторый генетический материал, полезный для бактерий. Наконец, жуки могут “торговать” своими генами. Две бактерии могут сидеть рядом друг с другом, открывать свои клеточные стенки и обмениваться генетическим материалом. Представьте, что MRSA прижимается к обычному стафилококку и шепчет. “Тсс! Я наконец-то понял, как избавиться от этой надоедливой метициллиновой бомбы. Подойди ближе, и я поделюсь своим секретом ”. И тогда они оба смогут подняться на вершины.
Наличие точных прогнозов устойчивости может облегчить необходимость разработки новых антибиотиков. Модель может предсказать, что бактерии A могут развивать устойчивость к антибиотику X, а затем к антибиотику Y, а затем к антибиотику Z. Но последние два этапа адаптации к Y и Z могут ослабить защиту патогена от антибиотика X или вообще вывести их из строя. Это означает, что определенный микроб теперь снова будет восприимчив к антибиотику X, и для борьбы с ним не нужно будет разрабатывать новые.
Точные прогнозы могут позволить медикам контролировать или стимулировать эволюцию клеток — клеток патогенных микробов или рака. Если мы поймем, как развивается конкретная клетка в зависимости от ее пригодности, мы сможем разработать стратегии медикаментозного лечения. “Если мы знаем, что одно конкретное лекарство подтолкнет бактериальную популяцию к развитию устойчивости к одному или другому из этих пиков, то, возможно, применяя второе лекарство, мы сможем выбрать, каким путем оно развивается”, - говорит Маккэндлиш. “Или мы можем попытаться подтолкнуть жуков к эволюции до пика, когда мы знаем, что у нас есть второй препарат, который подавляет этот пик. Это было бы похоже на расставление ловушки ”.
Хотя эти ловушки для лекарств могут быть недоступны завтра в аптеке вашего района, общие модели прогнозирования могут помочь нам выиграть эволюционную гонку против микробов, чтобы избежать ужасных 10 миллионов смертей к 2050 году. Как только модели заработают, они восстановят наше эволюционное преимущество перед патогенами. Супербактерии будут продолжать взбираться на эволюционные вершины. Но мы будем ждать их там — с нашей антибиотической броней наготове.
