1.FLT3 мутация (сигнальная трансдукция)
FLT3 является геном с часто возникающими мутациями, с аберрациями; пациенты с этими мутациями обычно демонстрируют более короткую выживаемость.
Ген FLT3 находится на длинном плече хромосомы 13, в локусе 13q12, и кодирует белок, известный как FMS-подобная тирозинкиназа 3 (FLT3). РТК передают сигналы с поверхности клетки в клетку посредством процесса, называемого трансдукцией сигнала.
FLT3 находится на поверхности определенных типов клеток. Он высоко экспрессируется на CD34+ гемопоэтических стволовых клетках (ГСК) и менее выражен на поверхности более зрелых элементов моноцитарной линии. Активация белка FLT3 происходит на поверхности клетки в результате связывания его с лигандом (FL), относящимся к семейству цитокинов.
FLT3 состоит из внеклеточного домена и двух цитоплазматических тирозинкиназных доменов, связанных друг с другом трансмембранным доменом. Рецепторная часть, расположенная на клеточной мембране, состоит из пяти иммуноглобулиноподобных доменов, которые могут связываться с лигандом. Внутриклеточная часть состоит из юкстамембранного или подмембранного домена (juxtamembrane domain, JMD) и двух каталитических тирозинкиназных доменов (tyrosine kinase domains, TKD1 и TKD2).
При ОМЛ встречаются два типа мутаций гена FLT3. Наиболее распространенной аномалией является внутреннее тандемное удвоение нуклеотидов (internal tandem duplication, ITD), иногда со вставками добавочных нуклеотидов в экзонах 14-15. При этом типе мутации короткая последовательность ДНК копируется и вставляется непосредственно после исходной последовательности. Дублированная последовательность ДНК может варьироваться по размеру, но 75 % FLT3-ITD мутаций приводят к изменениям именно в области юкстамембранного домена. Измененный домен позволяет рецептору FLT3 активировать сигнальные пути без связывания с FL. Постоянная сигнализация приводит к неконтролируемой пролиферации аномальных, незрелых лейкоцитов, которые являются отличительной чертой острого миелоидного лейкоза.
Другой тип аномалии гена FLT3 встречается у 10-14 % людей с НК-ОМЛ и называется FLT3-TKD, поскольку является точечной мутацией в домене TKD1. Наиболее часто измененной аминокислотой является аспарагин в положении 835 - его обычно заменяют тирозином.
2.NPM1(фактор транскрипции)
Ген NPM1 расположен на длинном плече хромосомы 5 и отвечает за создание белка нуклеофосмина (ядрышковый фосфопротеид). Нуклеофосмин перемещается туда и обратно между ядром и цитоплазмой. Он играет роль в репликации и восстановлении ДНК, биогенезе рибосом и дуплировании центросом, регулирует путь р53.
В ядрышке нуклеофосмин соединяется с другим белком - ARF, сохраняя его в правильное местоположение и защищая от разрушения. Белок ARF считается опухолевым супрессором, потому что он вовлечен в процессы, которые препятствуют росту и делению клеток неконтролируемым образом.
Мутации происходят преимущественно на С-конце, что приводит к нарушению перемещения белка( сигналы ядерной локализации).
Если возникает мутация NPM1 без мутации FLT3-ВТД, то они являются показателями ОМЛ с благоприятным прогнозом и лучшей общей выживаемостью.
3.Эпигенетические мутации- изменяют доступность ДНК и структуру хроматина без изменения последовательности ДНК
DNMT3A метилирует СрG-островки, которые контролируют дифференцирку СК. Могут быть драйверными мутациями при ОМЛ.
Мутации: точечная мутация в R882, другие мутации потери функции
Усиление метилирования островков часто связано со снижением экспрессии генов последующего процесса, необходимых для дифференцировки СК
УХУДШЕНИЕ ПРОГНОЗА ПРИ ОМЛ
ASXL1
Мутации в гене ASXL1 впервые были зарегистрированы в 2009 году при исследовании миелодиспластического синдрома. ASXL1 находится на хромосоме 20q11 и близок к гену DNMT3B.
Ген ASXL1 кодирует ядерный белок, принадлежащий белковым комплексам, участвующим в эпигенетической регуляции экспрессии генов. Также он взаимодействует с компонентами комплекса PRC2 – EZH2 и SUZ12 в процессах, определяющих рост и дифференцировку организма. Мутации ASXL1 активируют ген HOXA, участвующий в возникновении и развитии лейкоза.
Из-за своей важной роли в регулировании синтеза белков, связанных с пролиферацией клеток, изменения в гене ASXL1 связаны с аномальным ростом клеток, характерным для онкологии. Наиболее часто данная патология обнаруживается у мужчин, у лиц старше 60 лет и у людей с наличием миелодиспластических синдромов (МДС) в роду.
Подавляющее большинство мутаций ASXL1обнаружены при миелоидных злокачественных опухолях. Наиболее частой аномалией, которая составляет более половины всех мутаций ASXL1, представляет собой дублирование гуанинового нуклеотида. Мутации обычно гетерозиготные. "Поломка" ASXL1 встречается при миелопролиферативных новообразованиях (МПН), миелодиспластических синдромах, хроническом миеломоноцитарном лейкозе (ХММЛ) и острой миелоидной лейкемии (ОМЛ). Данная патология обнаруживается с частотой от нескольких процентов до более чем половины случаев в зависимости от заболевания. Чаще всего мутации встречаются при хроническом миеломоноцитарном лейкозе (45-50 %), при первичном миелофиброзе (30-35 %) и редко при полицитемии или эссенциальной тромбоцитемии. При остром миелоидном лейкозе, развившемся на фоне миелодиспластического синдрома или миелопролиферативного синдрома, они обнаруживаются у каждого третьего пациента. Известно, что при остром миелоидном лейкозе с нормальным кариотипом ASXL1-мутации являются взаимоисключающими с мутациями NPM1.
ASXL1 является вторым наиболее часто мутированным геном при миелодиспластических синдромах после TET2 и чаще встречается при рефрактерной анемии с избытком бластов (РАИБ), чем при других формах. Мутации ASXL1 также обнаруживаются в редких случаях ювенильной миеломоноцитарной лейкемии (ЮММЛ) и могут быть в первичных половых клетках (например, при синдроме Боринга - Опица, который приводит к смерти в раннем возрасте).
Анализ мутации ASXL1 - генетический тест, который обнаруживает аномалии в гене ASXL1 методом полимеразной цепной реакции. Мутации, как правило, связаны с агрессивным течением онкологического процесса, рефрактерностью к проводимому лечению и неблагоприятным прогнозом. Также положительное значение данного теста может быть показанием для исключения некоторых терапевтических препаратов в лечении острого миелоидного лейкоза, миелопролиферативных новообразований, миелодиспластических синдромов и хронического или ювенильного миеломоноцитарного лейкоза.
