В Зауралье, как и в Западной Сибири, первые поселения Русских, появились в 16 веке. Одно из известных, это город Тобольск(основан в 1587 г). Вторая волна заселения наших краёв, началась в 17 веке, во времена правления династии Романовых, после окончания "Смутного времени". Во времена правления Царя Алексея Михайловича Романова(Тишайшего), произошёл Церковный раскол и тогда на территорию Зауралья и Сибири, спасаясь от Царских гонений, хлынули раскольники(в простонародье "двоеданы" ).
Заселение Южного Зауралья русским населением началась с середины XVII века. Наиболее ранние поселения — Далматовский монастырь (1644 г.), Катайский острог (1655 г.), Шадринская слобода (1662 г.) и другие — основывались в течении рек Исеть и Тобол. Спорным является вопрос о времени основания слободы Царево Городище (современный город Курган). Наиболее вероятный период его основания относится к 1660-м годам.
На протяжении второй половины XVII — XVIII веков активизируется заселение края русским населением. Строятся многочисленные поселения и крепости.
В XIX веке административно территория Южного Зауралья входила в состав нескольких губерний Российской империи: Курганский уезд — в Тобольскую, Шадринский — в Пермскую, а юго-западные районы в Оренбургскую губернию. Курган и Шадринск стали уездными городами.
Одной из основных отраслей экономики региона являлось сельское хозяйство. Сочетание чернозёмных земель с наличием крупных лесных массивов привлекало крестьян из Европейской России. В основном выращивали традиционные культуры — рожь, ячмень, пшеницу, горох, гречиху, просо, лён и коноплю. Важной отраслью было животноводство.
В конце XIX - начале XX века Южное Зауралье становится одним из крупнейших в России экспортеров масла и одним из мощных центров кооперативного движения. Именно в Кургане располагалась головная организация Союза сибирских маслодельных артелей.
Первое учебное заведение в Южном Зауралье — училище, обучающее светским наукам, — появилось в Далматовском монастыре в 1719 году по распоряжению императора Петра I. В дальнейшем — уже в 1789 году в г.Шадринске открывается училище, на базе которого в 1812 году учреждено трехклассное учебное заведение. В Курганском уезде в 1817 году также было основано уездное училище. В конце XIX века в крае уже работали более двухсот сельских школ.
Большое влияние на социально-экономическое развития края оказало строительство Транссибирской железнодорожной магистрали. Работы по ее сооружению в Зауралье начались в июле 1892 года, а уже в октябре 1893 года к Кургану подошел первый поезд с материалами для продолжения строительства железнодорожной ветки. Первый пассажирский поезд отошел от станции Курган в августе 1894 года. Железная дорога позволила региону активнее включиться не только во всероссийский, но и мировой рынок. Вследствие этого начинает бурно развиваться товарное производство. Строятся многочисленные фабрики и заводы, в основном по переработке сельскохозяйственной продукции. Меняется архитектурный облик зауральских городов, быстро растет численность населения. Открываются библиотеки, в Шадринске к 1910 году действовали два кинематографа, в 1914 г. в Кургане появились электротеатр «Лира» и кинематограф «Прогресс». В 1901 г. открывается женская гимназия, в 1911 — ремесленное училище.
После 1917 года Южное Зауралье входило в состав в Челябинской губернии (1919 г.), в Уральскую область (1923 г.), в Челябинскую область (1934 г.).