Существует вопрос, который волнует ученых, работающих в сфере изучения омоложения, какие клетки подвергаются воздействию используемой парадигмы перепрограммирования. Ученые сообщают об увеличении размеров поджелудочной железы и увеличении количества мышечных клеток-сателлитов при циклическом лечении ОСКМ с последующей травмой. Будь то усиленная пролиферация существующих клеток, повышенная активация спокойных стволовых клеток или даже частичное перепрограммирование уже дифференцированных клеток-предшественниц, приводит к увеличению количества стволовых клеток, еще предстоит определить.
Также остается неизвестным, влияет ли короткое лечение OSKM только на делящиеся клетки или же на неделящиеся. Пострадают ли постмитотические клетки от чрезмерной экспрессии факторов Yamanaka? Если одни только эпигенетические изменения приведут к уменьшению признаков старения, то постмитотические клетки также должны быть в состоянии полностью омолаживаться.
В контексте сложных тканей повышенная пригодность неделящихся клеток может создать более разрешительную или "лучшую" нишу для соматических стволовых клеток и тем самым косвенно увеличить их пролиферацию. Экспрессия OSKM может также устранить стареющие клетки, тем самым омолаживая ткань и предоставляя больше пространства для пролиферации стволовых клеток.
Интересно, что недавно была предложена связь между перепрограммированием на основе OSKM и старением. Несмотря на то, что экспрессия факторов Yamanaka приводит к увеличению количества стареющих клеток, эти клетки способствовали перепрограммированию путем секреции воспалительных цитокинов, приводя к тесному сосуществованию перепрограммированных и стареющих клеток в различных тканях, включая желудок, поджелудочную железу и скелетную мышцу.
Тот факт, что стареющие клетки отдают предпочтение нецеллюлозно-автономному перепрограммированию, может свидетельствовать о наличии физиологической функции, при которой индуцируемое инъекциями старение способствует клеточному перепрограммированию (и возможному омоложению), позволяющему произвести репарацию.
Выводы и перспективы
Существуют веские доказательства того, что перепрограммирование вызывает омоложение клеток. Это не только открывает большие перспективы для терапевтических подходов, но и делает важные выводы для базового понимания старения. Вместо того, чтобы исследовать изменения, происходящие в процессе старения, можно изучить потенциальные факторы старения в процессе перепрограммирования.
Изучение динамики, лежащей в основе клиренса факторов старения, может дать дополнительные подсказки для разграничения причинно-следственных факторов старения и вторичных признаков клеточного старения. Несмотря на то, что многие факторы старения были постулированы как факторы, способствующие старению, продемонстрировать причинно-следственную роль по-прежнему сложно.
К сожалению, наиболее характерный фактор старения на дрожжах - экстрахромосомные круги ДНК - наименее изучен в системах млекопитающих. Отчасти это может быть связано с трудностью их исследования на клеточном уровне, сложностью их внешнего вида и последовательности, трудоемкостью получения и изучения стареющих клеток. Тем не менее, многие факторы старения, изученные на дрожжах, были подтверждены у высших организмов, включая мышей и человека.
Наблюдение за тем, что прямая конверсия родословной поддерживает признаки старения, добавляет важную информацию для раскрытия механизмов омоложения. Однако перепрограммирование на плюрипотентность или даже только на мультипотентность в случае iNSCs достаточно для того, чтобы стереть все факторы старения, чего не делает прямое перепрограммирование.
Существует несколько различий между этими двумя процессами, которые потенциально могут объяснить различия в омоложении. Различные факторы транскрипции используются для форсирования линейного перехода и, таким образом, приводят к совершенно разным профилям экспрессии генов. Большой интерес может представлять расшифровка того, какие гены отвечают за омоложение, но не за перепрограммирование.
Другое поразительное различие между этими двумя процессами заключается в том, что перепрограммирование требует деления клеток, в то время как прямое преобразование линии не требует. Изучение роли деления клеток во время омоложения может дать новые знания. Вместе взятые, наблюдение за тем, что различные парадигмы перепрограммирования по-разному влияют на возраст, важно не только для моделирования заболеваний и потенциальной терапии, но и для нашего общего понимания перепрограммирования, омоложения и лежащих в его основе механизмов.
Важной особенностью фактора старения является его накопление с возрастом, которое при делении клеток сочетается с асимметричной сегрегацией при делении клеток. Действительно, количество сообщений об асимметричной сегрегации факторов старения увеличивается у высших эукариот.
Собраны убедительные доказательства асимметричной сегрегации окисленных и повсеместно распространенных белков. Поврежденные белки отделяются от стволовых клеток кишечника, но остаются в стволовой клетке зародышевой линии и нейро области у дрозофилы, что свидетельствует о клиренсе более долгоживущей клетки.
Асимметричная сегрегация повсеместно встречающихся белков коррелировала с существованием диффузионного барьера в эндоплазматическом ретикулуме разделяющих НСК. Было показано, что подобный диффузионный барьер препятствует разделению нескольких факторов старения на дрожжах. Таким образом, механизмы, обеспечивающие асимметрию, могут быть сохранены, даже если грузы, которые становятся асимметрично разделенными, могут различаться.
