2.5. Ивермектин
Ивермектин ( Рис. 3) относится к группе авермектинов, которая представляет собой класс 16-членных макроциклических лактонных соединений ( Bai and Ogbourne, 2016). Это антибиотик и мощный противопаразитарный агент, обнаруженный и впервые выделенный в Японии в 1967 году из Streptomyces avermitilis (Crump, 2017; Gloeckner et al., 2010). Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в 1987 для пользы в людях обработать Onchocerciasis , Filaria , Trichuris trichiura , Ascaris lumbricoides и много других паразитов/паразитарных заболеваний ( Crump, 2017 ; Gloeckner et al., 2010). Ивермектин высвобождает γ-a mino b utyric acid (ГАМК) из нервных окончаний, вызывающих нарушения в передаче нервов у леченных паразитов ( Davis et al., 1999). У человека нервы, чувствительные к ГАМК, защищены гематоэнцефалическим барьером, и поэтому побочные эффекты применения ивермектина обусловлены только иммунологическими реакциями на неживых паразитов ( Juarez et al., 2018).
Следует отметить, что пероральный путь является единственным разрешенным для применения ивермектина у человека (González Canga et al., 2008). Администрация ивермектин 12 мг дозы до 12 здоровых добровольцев (курение мужчины в возрасте 18-50 лет) в виде двух 6 мг таблеток, капсул или спиртового раствора для приема внутрь (в 20 мл водного этанола, 40%, Об/об) предложил решение примерно вдвое системная доступность в качестве одного из твердых форм, которые используются, в то время как таблетки и капсулы показали похожие системная доступность (Edwards и соавт., 1988). Ивермектин, полученный в виде спиртового раствора, вероятно, показал лучшую биодоступность, что может объяснить, почему раствор привел к вдвое более высокой доступности, чем обе твердые формы ( Edwards et al., 1988). Как у здоровых, так и у больных онхоцеркозом добровольцев, получавших ивермектин в дозе 150 мкг/кг, не было обнаружено достоверных различий в определенных фармакокинетических параметрах ( Baraka et al., 1996). Аналогично, не было обнаружено различий в периоде полураспада элиминации (около суток) между обеими этими группами ( Baraka et al., 1996). С другой стороны, значительное влияние пола было обнаружено в фармакокинетических свойствах ивермектина у здоровых добровольцев, перорально получавших 150 мкг/кг этого препарата, с более высоким общим содержанием CL/F в организме женщин по сравнению с мужчинами ( Vanapalli et al., 2003). Из-за высокой липофильности ивермектин широко распространен в организме; у здоровых мужчин объем распределения в центральном отсеке составил 3,1 и 3,5 л / кг после приема 6 и 12 мг ивермектина соответственно ( Krishna and Klotz, 1993). Наконец, в молоке четырех здоровых кормящих матерей, которым перорально вводили 150 мкг/кг ивермектина, максимальная концентрация 14,1 нг/мл была достигнута примерно через 7 ч, что означает, что ребенок, вскармливаемый грудью, будет получать относительно небольшой уровень ивермектина через молоко со средней дозой 2,75 мкг/кг ( Ogbuokiri et al., 1993).
Ивермектин проявляет противоопухолевую активность при различных видах рака, список которых можно найти в обзорной статье Juarez et al.; он включает в себя рак кишечника, рак молочной железы, глиому, рак головы и шеи, лейкемию, меланому, рак поджелудочной железы и рак предстательной железы ( Juarez et al., 2018). Механизм противоопухолевого действия ивермектина также разнообразен и включает в себя ингибирование активности множественных лекарственно-устойчивых белков, ингибирование сигнального пути AKT/mTOR, ингибирование сигнального пути Wnt / T - c ell F actor (TCF), снижение экспрессии p 21-a ctivated k inase 1 (PAK1), специфическое ингибирование жизнеспособности цок населения (CD44+/CD24–), уменьшение экспрессии маркеров, относящихся к самообновлению цок, как группа Nanog, Oct-4 и и Sox-2, в мРНК и уровень белка, ингибирование ядерного выражение гЭс-этосвязано С.rotein 1 (YAP1), и селективном ингибировании SIN3, который регулирует ключевые функции при раке молочной железы (Далцелл и соавт., 2015; Dominguez-Gomez et al., 2018; Dou et al., 2016; Hashimoto et al., 2009; Juarez et al., 2018; Seth et al., 2016 ; Stiedl and Weber, 2017; Wang et al., 2016a, Wang et al., 2016b).
Феномен m ulti d rug R esistance (МЛУ) отвечает за неэффективность лечения рака цитостатическими агентами ( Patel et al., 2013). Большинство белков, демонстрирующих МЛУ, относятся к семейству транспортеров A - b IND c assette (ABC) и P - g lycoproteins (P-gp) ( Choi, 2005 ). Важно отметить, что исследования на различных линиях раковых клеток, в том числе нейробластомы человека, четко показали, что ивермектин значительно ингибирует рост опухоли, ингибируя активность белка с множественной лекарственной устойчивостью ( Dalzell et al., 2015 ; Didier and Loor, 1996; Juarez et al., 2018).
Ивермектин дополнительно ингибировал сигнальные пути, связанные с ростом, пролиферацией и выживаемостью раковых клеток, такие как AKT/mTOR сигнальный путь ( Juarez et al., 2018). Активация канонического сигнального пути Wnt / β-катенина играет ключевую роль при многих типах рака ( Shang et al., 2017 ), в то время как белки TCF отвечают за стимуляцию Wnt ( Sokol, 2011). В этом контексте было показано на многих линиях раковых клеток, таких как колоректальные, что ивермектин обладает способностью блокировать сигнальный путь Wnt/TCF, также косвенно, за счет активации каспазозависимых сигнальных путей ( Dalzell et al., 2015; Juarez et al., 2018; Seth et al., 2016).
