Абстрактный
Рак остается одной из основных проблем общественного здравоохранения во всем мире и несет ответственность за 9,6 миллиона смертей в 2018 году. Онкологические методы лечения, такие как доксорубицин (Dox) и трастузумаб (Trz), являются химиотерапевтическими препаратами, используемыми для лечения нескольких типов рака, включая твердые и нетвердые злокачественные новообразования. Хотя эти препараты оказывают значительное влияние на снижение смертности онкологических больных, такое лечение оказывает неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему. Механизмы, связанные с Докс-индуцированной кардиотоксичностью, включают воспаление, окислительный стресс, апоптоз, нарушение митохондрий и дисрегуляцию аутофагии. К сожалению, Trz, эффективный противораковый препарат, может потенцировать эти неблагоприятные эффекты. Trz представляет собой рекомбинантное ДНК-производное гуманизированное моноклональное антитело против человеческого рецептора эпидермального фактора роста 2 (HER2). Несмотря на свою высокую противораковую эффективность, Trz также имеет кардиотоксическое влияние. В отличие от Докса, это неблагоприятное воздействие ТРЗ на сердце в основном обратимо. Срочно необходима стратегия предотвращения этого нежелательного воздействия. В настоящее время несколько фармакологических вмешательств показали многообещающие результаты, которые могут эффективно ослабить Dox - и Trz-индуцированную сердечную дисфункцию. В настоящем обзоре представлены доклады от in vitro, in vivo и клинические исследования, относящиеся к основным механизмам, участвующим в индуцированной химиотерапией кардиотоксичности, всесторонне обобщаются и обсуждаются. Кроме того, описаны возможные фармакологические вмешательства для предотвращения этих кардиотоксических эффектов.
1. Введение
В 2018 году рак был объявлен второй ведущей причиной смерти во всем мире. Около 9,6 миллиона человек во всем мире умерли от этой болезни ( Bray et al., 2018). Последние данные ВОЗ свидетельствуют о том, что более 627 000 женщин умерли от рака молочной железы, что составляет примерно 15% всех случаев рака среди женщин ( ВОЗ ). Помимо хирургии и лучевой терапии, химиотерапия является важным инструментом в борьбе с этим разрушительным раком ( Kelly et al., 2011 ; Shewach and Kuchta, 2009). Несмотря на терапевтические преимущества химиотерапии, кардиотоксичность остается серьезной проблемой ( Brana and Tabernero, 2010). Несколько кардиотоксических исходов-это бессимптомная дисфункция левого желудочка (ЛЖ), кардиомиопатия и прогрессирующая сердечная недостаточность (СН), которые часто встречаются у пациентов, получающих онкологическое лечение ( Shakir and Rasul, 2009). Кроме того, сообщалось, что индуцированная химиотерапией кардиотоксичность является причиной 7,25-27% сердечно-сосудистой смертности у онкологических больных, проходящих комбинированное лечение ( Mohan et al., 2018). Эти данные свидетельствуют о том, что понимание того, как химиотерапия индуцирует кардиотоксичность, имеет решающее значение для разработки стратегий предотвращения этих неблагоприятных эффектов и в некоторых случаях позволяет пациентам продолжать получать химиотерапию по мере необходимости, не страдая от сердечных осложнений. Если появятся эффективные стратегии, то бремя, лежащее не только на здоровье, но и на экономике, может быть снято у тех онкологических больных, которые проходят курс химиотерапии. У пациентов с раком молочной железы доксорубицин (Dox) и трастузумаб (Trz) являются двумя наиболее распространенными химиотерапиями, которые, как известно, индуцируют кардиотоксичность ( Mohan et al., 2018; Moss et al., 2009; Zeglinski et al., 2011 ; Чжао и Чжан, 2017).
Докс, антрациклин, полученный из бактерий, принадлежащих к роду Streptomyces, является эффективным агентом, обычно используемым для лечения многих типов рака, включая рак молочной железы ( Geisberg and Sawyer, 2010 ; Khasraw et al., 2012). На протяжении многих лет во многих исследованиях сообщалось о механизмах, используемых Доксом на опухолевых клетках, включая ингибирование топоизомеразы II, интеркаляцию ДНК и генерацию свободных радикалов ( Denard et al., 2012). Хотя он эффективен в убийстве раковых клеток, Докс также оказывает цитотоксическое действие на нормальные клетки в различных органах, включая сердце, мозг и почки ( Chen and Ai, 2016). Было показано, что докс-индуцированная кардиотоксичность является важным и серьезным побочным эффектом у онкологических больных, получающих лечение этим препаратом ( Longhi et al., 2007).
У онкологических больных, у которых один химиотерапевтический препарат не эффективен, для повышения противоопухолевой эффективности применяли комбинацию из 2 и более химиотерапевтических средств ( Мохтари Р. Б. и др., 2017). Одним из наиболее сопутствующих препаратов, используемых с Доксом, является Trz ( Mohan et al., 2018). Trz-это гуманизированное моноклональное антитело, обладающее высоким сродством и специфичностью к внеклеточному домену рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER-2) ( Goldenberg, 1999). Считается, что основными механизмами действия Trz является дисрегуляция внутриклеточной HER2-сигнализации через различные пути, включая PI3K/Akt, MAPK/ERK и JAK1/SAT3, что вызывает остановку клеточного цикла в фазе G1, вызывая снижение как ангиогенеза, так и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) ( Truffi et al., 2018). Было показано, что около 4% женщин с раком молочной железы развилась сердечная недостаточность во время лечения ТРЗ и этот показатель может достигать 27% в сочетании с Доксом ( Mohan et al., 2018; Moss et al., 2009).
Поскольку кардиотоксические события, вызванные применением Докса и ТРЗ, настолько заметны ( Hamirani et al., 2016 ), были проведены обширные исследования для поиска стратегий, которые могут предотвратить этот неблагоприятный сердечный эффект (Goyal et al., 2016; Liu et al., 2018; Lucas et al., 2019; Russo et al., 2019; Zilinyi et al., 2018). Ряд фармакологических вмешательств, включающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, N-Ацетилцистеинамид, бутиратное производное фенилаланин-бутирамида, мелатонин, статин, ресвератрол, сердечные ингибиторы позднего натриевого тока, Докс-нагруженные эритроциты, метформин и растительные экстракты, были продемонстрированы как потенциально полезные в ослаблении этой индуцированной химиотерапией кардиотоксичности ( Akolkar et al., 2015; Riccio et al., 2018; Zilinyi et al., 2018). В этом обзоре представлены отчеты из in vitro и in vivo всесторонне обобщены и обсуждены исследования, касающиеся механизмов кардиотоксичности, вызванной этими химиотерапиями, включая окислительный стресс, воспаление, апоптоз, митохондриальную дисфункцию и дисрегуляцию аутофагии. Кроме того, представлены и обсуждены данные о фармакологических вмешательствах, способных предотвратить эти кардиотоксические эффекты.
