Продолжение статьи о новом лекарстве против болезни Альцгеймера Lonafranib.
Lonafranib блокирует фермент (называемый фарнезилтрансфераза), который, как правило, облегчает деятельность класса белков, в том числе резу, участвующих в прогрессии цикла событий, которые приводят к делению клеток. Именно поэтому ингибиторы этого фермента, как и lonafranib, были протестированы в качестве противораковых препаратов. Почему блокирование резы от взаимодействия с клетками должно усиливать лизосомную активность, не было выяснено, но команда Косика далее хочет исследовать этот вопрос.
У исследователей есть и другие причины думать, что lonafranib работает, воздействуя на резу, помимо того, что он является одной из основных мишеней фермента, который блокирует препарат. Во-первых, когда они проанализировали, какие гены были нарушены в линиях стволовых клеток, полученных от людей с мутациями тау, появился ген RASD2, который кодирует резу. Во-вторых, исследователи генетически манипулировали уровнем резы непосредственно в мозге мышей. Они обнаружили, что редуцирование резы воспроизводит эффект, полученный при лечении длиннокожих мышей. Это наблюдение позволяет предположить, что препарат снижает уровень резы, что в свою очередь каким-то образом активизирует лизосомную активность, которая затем очищает молекулы тау.
"Это интригующая терапевтическая гипотеза",
- говорит Ларри Рефоло, директор по открытию и разработке лекарства от болезни Альцгеймера в Национальном институте по проблемам старения, отделении Национального института здоровья, который не участвовал в исследовании.
Lonafranib был тщательно изучен в области онкологических исследований и был помечен FDA как прорывная терапия от гепатита D
"Препарат уже имеет значительную популярность в различных популяциях пациентов, что делает его привлекательным для повторного использования для лечения тауопатии",
- говорит Рефоло.
"Важным предостережением является то, что препарат обладает таким эффектом только при раннем введении. Никакой пользы не наблюдалось у мышей, чье лечение началось на 20 неделе. Это задерживает начало, но не отменяет патологию", -
говорит Мандельков.
"Однако это был бы серьезный шаг, поскольку значительная задержка позволила бы пациентам продлить свою полноценную жизнь - цель, которая уже давно стоит на повестке дня NIH".
Интригующая возможность связана с тем, что команда обнаружила в линиях стволовых клеток человека с мутантным тау пониженный, а не повышенный уровень реза.
"Причина, по которой мы думаем, что она снизилась, заключается в том, что эти клетки обнаруживали аберрантный тау и саморегулировались до более низкого уровня резы, как средство для активации аутофагии и удаления аберрантных белков. Реза, кажется, модулирует уровень тау, пока его способность к этому не будет преодолена".
- говорит Косик.
Подразумевается, что клетки могут чувствовать даже очень низкий уровень аномального тау.
"Если мы правы, лизосомальная система может даже обнаружить отдельные молекулы аберрантного тау и включить систему, чтобы уничтожить их".
- добавляет он.
Если этот тезис верен, то понимание того, как работает этот процесс, может привести к появлению новых средств для раннего выявления и лечения болезни Альцгеймера.
Косик утверждает, что детальная клеточная биология, связанная с этим исследованием, должна быть полностью изучена перед пахотой с клиническими испытаниями, направленными на тау. Ведущим подходом на данный момент является нацеливание тау на антитела. Косик очень надеется, что люди с тау не совершат ту же ошибку, что и с амилоидами, используя множество испытаний антител тау, прежде чем мы по-настоящему поймем, правильно ли они нацелены.
"Мы не знали этого для амилоида, и мы не знаем этого для тау."
- говорит Косик.
Тау может принимать несколько форм, и группа генетика Мишеля Гедерта в Кембриджском университете в Великобритании, недавно опубликовала доказательства того, что различные формы специфичны при разных условиях. Тау также существует в растворимых (жидкость) и нерастворимых формах (твердые осадки).
"Мы даже не знаем, что такое токсичная форма",
- говорит Косик. Более того, исследователи пока не знают, могут ли антитела на самом деле получить доступ к молекулам-нарушителям, даже если они идентифицированы.
"Есть много причин, по которым у нас нет достаточных знаний, чтобы инвестировать сотни миллионов долларов в испытания антител тау и пройти через ту же деморализацию, что и с амилоидом."
- заключает Косик.
