Наследование зависимостей было оценено во многих отношениях, включая исследования о семьях и приемных детях, но краеугольным камнем наших знаний являются закономерности корреляции у близнецов-монозиготов (MZ) и дизиготов (DZ).
Наркомания относится к числу наиболее наследственных психических расстройств, о чем свидетельствуют исследования больших, тщательно охарактеризованных когорт близнецов, включая эпидемиологически подтвержденные когорты из Вирджинии, США и Австралии. Геритабилии варьируются от 0,39 (для галлюциногенов) до 0,72 (для кокаина). Такая умеренная или высокая наследственность кажется парадоксальной: зависимость вначале зависит от индивидуального выбора наркотика (так что, если человек выбирает наркотик, как зависимость от него может быть наследуемой?) и наблюдаются значительные различия во времени и пространстве.
Однако исследования наследуемости обычно проводятся среди групп населения и возрастных групп, имеющих значительную вероятность заражения.
Кроме того, становится ясно, что восприимчивость к ряду сложных заболеваний - ишемической болезни сердца, ожирению, раку и СПИДу - подвергается генетическому влиянию, но также в значительной степени зависит от выбора образа жизни.
Следует также подчеркнуть, что в рамках групп населения подверженность воздействию радиации часто носит широко распространенный характер (например, воздействие никотина, алкоголя, азартных игр и кофеина в Соединенных Штатах) и что поэтому в рамках двойных исследований нельзя выявить весь спектр генотипов, лежащих в основе наркомании. Кроме того, некоторые люди предрасположены к началу использования.
Возможности наследования для инициации и использования, как правило, ниже, чем для зависимых, но все еще значительны12,13. Наконец, не следует допускать чрезмерной интерпретации абсолютных уровней генетического влияния на наследственность. Вероятности являются оценками, основанными на корреляциях и подверженными выборочным и методологическим ошибкам, поэтому точность диагностики или погрешность измерений ограничивает силу корреляций.
Поскольку общая дисперсия включает погрешность измерений и ковариацию генов и окружающей среды, роль общих экологических факторов не может быть рассчитана путем вычитания наследуемой дисперсии в обязательствах из общей дисперсии.
Наркомания и наследственность.
Наркотики различаются по степени своей зависимости. Наркоманическая ответственность должна коррелировать с наследуемостью зависимости, если изменение нейробиологической основы зависимости является тем, что наследуется. Хотя степень наркозависимости трудно поддается количественной оценке, Гольдштейн и Калант оценили относительные риски зависимости от различных классов веществ. Используя эти рейтинги риска в качестве ориентировочных показателей, представляется, что обязательства, связанные с наркозависимостью, предсказывают наследственность умеренно хорошо. Кокаин и опиаты, являющиеся одними из наиболее вызывающих привыкание веществ, относятся к числу наиболее наследственных.
С другой стороны, галлюциногены относятся к наименее вызывающим привыкание, а также наименее наследственны. Эти данные, похоже, указывают на наследование различий в основных нейробиологических основах зависимости, таких как пути, которые являются посредниками между вознаграждением, поведенческим контролем, одержимостью, компульсивностью или реакцией на стресс и тревогу.
Если обнаруживаются гены, лежащие в основе такой вариации, то они могут быть информативными для всех зависимостей и для других поведенческих различий, определяемых одними и теми же нейробиологическими процессами.
Режим наследования.
Наркомания наследуется как распространенные, сложные заболевания, которые не демонстрируют очевидной модели передачи вируса Менделианом. Однако, помимо важности взаимодействия с окружающей средой, происхождение этой сложности плохо понимается. Заманчиво представить себе, что зависимость является полигенной, с уязвимостью, обусловленной одновременным воздействием функциональных вариаций на несколько генов. Эта модель сложных, уязвимых нейробиологических процессов согласуется с разнообразием используемых путей и множеством генов, вовлеченных в эти пути, каждый из которых может иметь функциональные генетические варианты. При полигенной модели для экспрессии заболевания необходимо одновременное наследование многих генетических вариантов.
Однако молекулярная сложность нейронных систем может также приводить к генетической неоднородности: одна генетическая вариация определяет уязвимость и РЕЗИЛЬЕНЦИЯ, но разных вариантов может быть достаточно для экспрессии заболевания у разных людей и семей. Полигенность и неоднородность по-разному влияют на соотношения близнецов MZ:DZ. Таким образом, эти соотношения могут служить критерием для исследования полигенности заболевания. Это связано с тем, что близнецы MZ делят все аллели, но близнецы DZ вряд ли делят комбинацию аллелей. Некоторые психические заболевания (например, аутизм и шизофрения) характеризуются высоким или умеренно высоким отношением MZ:DZ, что указывает на их полигенность или, по крайней мере, олигогенность. Соотношения близнецов MZ:DZ не обнаруживают мощного отпечатка полигенности на наследовании большинства зависимостей, хотя иногда наблюдаются скромные полигенные эффекты.
Например, соотношение для кокаина составляет почти 4:1, ссылаясь на ОЛИГОГЕНИКИЮ или, возможно, на эффект одного рецессивного аллеля. В большинстве других случаев соотношения MZ:DZ сходятся к 2:1, что согласуется с аллелями индивидуального действия и генетической гетерогенной моделью. Относительная важность полигенности по сравнению с неоднородностью имеет последствия для потенциального диагностического использования генетических маркеров и для стратегий выявления генетических эффектов.
Высокая внутригенетическая неоднородность (например, ген рака молочной железы 1, ген раннего начала (BRCA1) в некоторых видах рака) может привести к неудаче ситуационно-контрольного анализа ассоциаций с использованием HAPLOTYPES, поскольку различные аллели риска часто будут находиться на разных гаплотипах. Напротив, отдельные семьи и изолированные популяции могли бы быть более полезными при модели высокой генетической неоднородности. При модели полигенности и сильных эпистатических эффектов некоторые локусы могут быть не обнаружены, за исключением двухлокусового анализа, который следует использовать с тревогой из-за геометрического увеличения количества проведенных тестов и, как следствие, потери мощности.
Продолжение следует...
