На протяжении нескольких статей мы рассмотрим различные гипотезы, объясняющие причины старения. В них мы постараемся отделить истину от вымысла, пусть даже очень популярного сегодня.
Начнем мы с широко распространенного мнения, что свободные радикалы и окислительный стресс – это основные причины старения.
Биологические механизмы, приводящие к старению, до сих пор не до конца понятны. Наиболее распространена теория о том, что старение – это результат накопления молекулярных повреждений, возникающих в реакциях с участием производных молекул кислорода, которые образуются в митохондриях.
Эта гипотеза также подразумевает, что защита от окислительного стресса увеличивает продолжительность жизни.
Свободные радикалы
В 50-х годах прошлого века Харман Денхам предположил, что свободные радикалы кислорода, образующиеся эндогенно в процессе нормального метаболизма, играют важную роль в старении, поскольку активно повреждают макромолекулы. На эту теорию в 80-е годы обратил внимание проф. Анри Лабори.
Радикалы обычно образуются при разрыве химических связей, для чего требуется энергия порядка нескольких сотен кДж*моль-1, и поэтому они возникают в неблагоприятных условиях: высокая температура, ионизирующее излучение, активный ультрафиолет.
Химическая связь может разрываться гомолитическим путем (ковалентная связь двух электронов А-В разрывается поровну), в результате образуются два радикала: A-B > A• + •B.
К свободным радикалам относятся:
- синглетный кислород •O-O• (или 1O2);
- супероксид анион-радикал O2•-;
- гидроксильный радикал HO•;
- гидропероксидный радикал HO2;
- пероксидные радикалы (ROO•), алкоксильный радикал (RO•), где R – углеродная цепь;
- радикалы, производные ненасыщенных жирных кислот;
- пероксинитрит ONOO;
- оксид азота NO•.
Под действием этих веществ происходят реакции перекисного окисления ненасыщенных липидов, которые составляют структуру мембран, что может привести к гибели клетки. Необходимость замены клетки на новую приводит к активизации стволовых клеток и повышает риск развития рака.
Окислительный стресс
Теория свободных радикалов была переформулирована в теорию окислительного стресса старения, поскольку такие типы молекул, как пероксиды и альдегиды также играют важную роль в окислительном повреждении клеток.
Свободные радикалы – это сильно различающиеся по химическому составу окислители. У них есть неспаренный электрон, и поэтому они очень агрессивны по отношению к окружающим молекулам, особенно к имеющим сложную структуру. Одна молекула-окислитель способна улавливать один или несколько электронов. Дисбаланс между про- и антиоксидантами ведет к накоплению окислительных повреждений макромолекул, что с возрастом вызывает постепенное нарушение процессов, необходимых для нормальной жизнедеятельности клеток, и к старению. Множество собранных данных говорит в пользу теории окислительного стресса при старении. Во-первых, степень окислительного повреждения липидов, ДНК и белков коррелирует с возрастом различных тканей человека и экспериментальных животных.Во-вторых, для животных с наибольшей продолжительностью жизни характерны невысокий уровень окислительных повреждений и/или повышенная сопротивляемость к окислительному стрессу.
Сегодня окислительный стресс – это наиболее распространенное объяснение старения на молекулярном уровне.
Ограничение калорий или питания
Самые ранние эксперименты по ограничению калорий показали, что окислительные повреждения липидов, ДНК и белков менее выражены у грызунов, которые получали пищу с ограниченным уровнем калорий, по сравнению с теми, кто питался вволю. В 1990 году были получены данные о том, что изменения в передаче сигналов (мутации инсулиновых рецепторов и рецепторов сытости) повышали продолжительность жизни у C. Elegans (нематода). Эти мутации вызывали увеличение сопротивляемости к окислительному стрессу и снижение окислительных повреждений. Более поздние исследования на генетически модифицированных мышах продемонстрировали, что увеличение продолжительности жизни коррелирует с повышением сопротивляемости клеток мышей к окислительному стрессу.
Все эти эксперименты на беспозвоночных и грызунах демонстрируют наличие связи между увеличением продолжительности жизни и повышением сопротивляемости к окислительному стрессу или снижением вредных последствий окисления.
Обсуждение
Необходимо учитывать, что все эксперименты, направленные на увеличение продолжительности жизни, оказывали влияние и на другие процессы (помимо окислительного стресса/повреждения), поэтому увеличение срока жизни могло происходить и под влиянием других механизмов.
С другой стороны, данные, полученные в экспериментах на беспозвоночных (например, на C. Elegans и дрозофиле) и грызунах, демонстрируют наличие причинно-следственной связи между ростом продолжительности жизни и сопротивляемостью к окислительному стрессу. Прямые доказательства того, что окислительные повреждения и стресс играют важную роль в процессе старения, пока ограничены несколькими исследованиями, проведенных на трансгенных дрозофилах, у которых искусственно был повышен уровень образования антиоксидантных ферментов. Еще одно исследование было посвящено изучению пониженной или повышенной экспрессии генов, кодирующих антиоксидантные ферменты. Было показано, что только один из 18 исследованных генов влияет на продолжительность жизни. Это ставит под сомнение идею, что усиление окислительных повреждений и стресс играют столь важную роль в продолжительности жизни мышей.
Другие работы по изучению процессов старения проводились на стволовых клетках и даже на теломерах, но они не дали успешных результатов, а, напротив, привели к усилению феномена онкогенеза.
Источник журнал Cabines Russie.
Если понравилась статья, ставьте лайк и подписывайтесь на канал.
