Более 99% клинических испытаний лекарств от болезни Альцгеймера провалились, что заставило многих задаться вопросом, следовали ли фармацевтические компании за неправильными целями. Теперь, исследования на мышах указывают на потенциальную новую цель: процесс развития пошел наперекосяк, который заставляет некоторые иммунные клетки наслаждаться связями между нейронами.
” Это прекрасная новая работа“, которая” проливает свет на то, что происходит на ранней стадии заболевания", - говорит Джонатан Кипнис, нейробиолог из Медицинской школы Университета Вирджинии в Шарлоттсвилле.
Большинство новых лекарств от болезни Альцгеймера направлены на устранение -амилоида, белка, который образует липкие бляшки вокруг нейронов у людей с болезнью. У людей с болезнью Альцгеймера, как правило, больше таких отложений в мозге, чем у здоровых людей, однако большее количество бляшек не всегда означает более серьезные симптомы, такие как потеря памяти или плохое внимание, говорит Бет Стивенс из Бостонской детской больницы, которая руководила новой работой.То, что хорошо отслеживает когнитивный спад, наблюдаемый при болезни Альцгеймера—по крайней мере, у мышей, которые несут гены, которые дают высокий риск для состояния у людей,—это заметная потеря синапсов, особенно в областях мозга, ключевых для памяти, говорит Стивенс. Эти соединения между нервными клетками являются местом, где нейромедиаторы высвобождаются, чтобы вызвать электрическую активность мозга.
Стивенс провела большую часть своей карьеры, изучая нормальный иммунный механизм, который сокращает слабые или ненужные синапсы по мере созревания мозга от матки до подросткового возраста, позволяя более важным связям становиться сильнее. В этом процессе белок под названием C1q запускает серию химических реакций, которые в конечном счете маркируют синапс для разрушения. По словам Стивенса, после того, как Синапс был “помечен”, иммунные клетки, называемые микроглией—службой утилизации мусора мозга—знают, что “едят” его. Когда эта система идет неправильно во время развития мозга, будь то в утробе или позже в детстве и в подростковом возрасте, это может привести к психическим расстройствам, таким как шизофрения, говорит она.
Стивенс выдвинул гипотезу, что тот же самый механизм идет наперекосяк при ранней болезни Альцгеймера, приводя к разрушению хороших синапсов и в конечном итоге к когнитивным нарушениям. Используя две модели мыши с болезнью Альцгеймера, каждая из которых производит избыточное количество —амилоидного белка и развивает нарушения памяти и обучения с возрастом, она и ее команда обнаружили, что оба штамма имели повышенный уровень C1q в мозговой ткани. Когда они использовали антитело, чтобы заблокировать C1q от запуска микроглиального пиршества , однако, потеря синапсов не произошла, сообщает сегодня команда в Science .
По мнению Стивенса, это говорит о том, что нормальный механизм сокращения синапсов в процессе развития каким-то образом снова включается во взрослом мозге при болезни Альцгеймера с опасными последствиями. ” Вместо того, чтобы красиво сокращать [синапсы], микроглии едят, когда они не должны", - говорит она.
Группа теперь отслеживает этих мышей, чтобы увидеть, замедляет ли препарат, блокирующий C1q, их когнитивный спад. Чтобы определить, может ли повышенный -амилоид вызвать сбой в системе C1q, Стивенс и коллеги также ввели форму белка, который, как известно, генерирует бляшки в мозге нормальных мышей и так называемые нокауты, которые не могли произвести C1q из-за генетической мутации. Хотя нормальные мыши, подвергшиеся воздействию белка, потеряли много синапсов, нокауты были в основном не затронуты, говорит Стивенс. В добавлении, микроглия только пошла после синапсов когда амилоид присутствовал, предполагая, что комбинация белка и C1q является тем, что разрушает синапсы, а не только один элемент, говорит она, добавляя, что другие триггеры, такие как воспалительные молекулы, называемые цитокинами, также могут настроить систему.
Полученные данные противоречат более ранним теориям, согласно которым повышение активности микроглии и C1q является лишь частью воспалительной реакции на -амилоидные бляшки. По словам Стивенса, микроглия начинает поглощать синапсы задолго до образования бляшек. Она и несколько соавторов являются акционерами Annexon Biosciences, биотехнологической компании, которая скоро начнет тестировать безопасность человеческой формы антитела, которое команда использовала для блокирования C1q, известного как ANX-005, в людях.
Такая центральная роль микроглии в болезни Альцгеймера “все еще находится на спорной стороне”, говорит Эдвард Рутазер, невролог из Монреальского неврологического института и больницы в Канаде. Одним из "действительно убедительных" признаков того, что этот механизм важен для людей, было бы, если бы высокие уровни C1q в спинномозговой жидкости на раннем этапе предсказывали развитие полномасштабной болезни Альцгеймера на более позднем этапе жизни, говорит он. Тем не менее, он говорит: “трудно спорить с силой доказательств исследования.”
