Механизмы старения, которые были нами рассмотрены, позволяют наметить основные направления борьбы со старением. Теперь очевидно, что преодолеть старение — это значит предотвратить:
1) старение и гибель постмитотических клеток;
2) снижение митотического потенциала клеток всех обновляющихся тканей;
3) нарушение выполнения последними специализированных функций, в частности, синтез компонентов межклеточного вещества и выработку антител. Уже то, что мы знаем о механизмах старения и гибели клеток, позволяет ответить на вопрос о том, каким образом и какие молекулярные процессы нужно ослабить, а какие усилить, чтобы достигнуть увеличения жизнеспособности клеток и организмов. (Напомню, что эти процессы мы называем соответственно сенильными и ювенильными).
В принципе можно даже указать пути устранения «молекулярных симптомов» старения организмов, то есть пути их омоложения. Наиболее короткий путь — это омоложение организма путем увеличения в соответствии с потребностями организма количества высоко жизнеспособных и функционально активных клеток, чего можно достигнуть, стимулируя деление тех клеток, которые остались жизнеспособными. При этом старые клетки целесообразно селективно разрушить (принципы решения этой задачи подсказываются всем опытом онкологии — ведь и в этом случае решается та же задача — ищутся способы селективного уничтожения клеток, отличающихся от нормальных. Более того, как я покажу ниже, раковая клетка — это в известном смысле «старая» клетка. Таким образом, очевидно, что один из вопросов проблемы долголетия — как освободиться от старых клеток — уже давно решается онкологией).
Мы видели, что старение организма определяется, и частности, дегенерацией неделящихся (постмитотических) клеток: нейронов и мышечных клеток. Это особенно верно для человека. Но как можно увеличить их количество, если они по определению клетки неделящиеся. Положение, однако, не безвыходное, поскольку по крайней мере ДНК нервных клеток сохраняет способность к редупликации. Если пересадить ядро нервной клетки взрослой лягушки в цитоплазму яйцеклетки этого животного, то образующаяся клетка будет делиться и из нее может развиваться нормальный организм.
Кроме того, синтез ДНК в неделящихся клетках все-таки может протекать при определенных условиях, в частности поэтому с возрастом в различных органах увеличивается количество клеток, содержащих удвоенное или даже утроенное количество генетического материала (такие клетки называют полиплоидными).
Уже сейчас можно было бы с помощью фармакологических средств стимулировать этот синтез. Но в какой степени такие воздействия могут увеличить и функциональную активность органов, в частности мозга, и жизнеспособность всего организма?
До какого предела можно увеличить продолжительность жизни организма путем омоложения популяции делящихся клеток, способность к делению каждой из которых может быть ограничена? Можно ли увеличить этот потенциал в старых клетках? Не таит ли в себе такое увеличение опасности превращения клетки в раковую? А если да, то как ее избежать?
Для того чтобы ответы на эти вопросы стали более ясными (разумеется, нельзя ожидать, что эти ответы будут полными и тем более окончательными), необходимо познакомиться с основными закономерностями, которые определяют продолжительность жизни различных животных. Мы рассмотрим также уже достигнутые успехи в поиске средств, которые определенно увеличивают продолжительность жизни организмов. Однако при этом необходимо иметь в виду, что отнюдь не все факторы, увеличивающие продолжительность жизни, задерживают старение. Поэтому отнюдь не все исследования, в которых изучалось действие тех или иных факторов на продолжительность жизни, имеют отношение к собственно проблеме долголетия (т. е. долголетию, лимитируемому процессом старения).
Если, например, используемые вещества уменьшают частоту инфекционных заболеваний (особенно если она велика у контрольных животных вследствие недостаточно тщательного ухода за ними) и поэтому увеличивают среднюю продолжительность жизни, то такое вещество нельзя рассматривать как фактор, замедляющий старение. С другой стороны, если исследовать организмы, гибель которых запрограммирована, то наверняка можно найти средства, замедляющие процессы старения и не увеличивать продолжительность жизни. Как мы видели, такие механизмы гибели млекопитающих маловероятны. Геронтологи в последнее время тщательно следят за тем, чтобы исследуемые ими животные находились в максимально благоприятных условиях, и, как правило, средство, увеличивающее продолжительность жизни животных, можно рассматривать как потенциальный фактор, задерживающий старение.
Такие «пристрелочные» опыты ценны и тем, что позволяют осуществить быстрый поиск средств, ингибирующих старение, среди соединений, принадлежащих к одному классу, — веществ, объединяемых сходством структуры или функциональным свойством. Особенно, если эти свойства таковы, что теоретически следует ожидать их ингибирующего действия на тот или иной молекулярный процесс старения. Из того, что было изложено, следует, что такие средства должны быть среди веществ, которые могут ингибировать развитие в организме реакций, протекающих с участием свободных радикалов, увеличивать эффективность репарации или стабильность лизосомальных мембран.
Такой подход к поиску факторов экспериментального долголетия целесообразен не только в связи с возможностью использования их для увеличения долголетия, — как правило, обнаруженные в эксперименте на животных факторы долголетия в принципе могут быть «полезными» и для человека. Важно и то, что в результате широких исследований (а часто только в результате их) мы можем установить, какую роль играет тот или иной молекулярный процесс в «естественной» гибели организма. Если бы, например, оказалось, что подавляющее большинство веществ из многих антиоксидантов или веществ, увеличивающих эффективность репарации ДНК, являются факторами значительного продления жизни экспериментальных животных, то можно было бы окончательно заключить, что неферментативные свободнорадикальные процессы и повреждение ДНК — действительно важные причины старения. По крайней мере одним из необходимых условий преодоления процессов старения является увеличение эффективности процессов репарации ДНК. Действительно, повреждение ДНК имеет существенное значение в старении организма, а полностью предотвратить такое повреждение невозможно даже теоретически, поскольку часть повреждений неизбежно должна «ускользать» от действия репарирующих ферментов. Ведь невозможно полностью исключить возникновение тепловых повреждений ДНК, образование перекисей липидов или синтеза в клетках ДНК-аз.
Наиболее надежный способ увеличения эффективности репарации ДНК в клетке будет состоять, очевидно, в том, чтобы увеличить в ней количество «генов-репараторов». Достигнуть этого можно либо с помощью факторов, которые вызывают локальную редупликацию таких генов, или методами генной инженерии. Первый способ основан на том, что клетка способна к локальному синтезу ДНК. При обстоятельствах, когда возникает потребность в увеличенном количестве определенного продукта, в клетке наблюдается увеличение количества генов, которые кодируют синтез этого продукта. Например, при развитии насекомых, когда возникает необходимость в рибосомальной РНК, в их клетках происходит увеличение количества генов, служащих матрицей для синтеза этой РНК. Имеются доказательства того, что такой способностью обладают и клетки взрослых животных. Например, в клетках молочной железы в период увеличения ее функции (лактации) происходит увеличение количества генов, контролирующих синтез белков молока, а в клетках соединительной ткани при определенных условиях содержание генов, контролирующих синтез коллагена, в 20—30 раз больше, чем в клетках печени, не синтезирующих коллаген.
Что касается возможностей увеличения числа генов методом генной инженерии, то их реализация связана с решением таких сложных задач, как выделение «генов-репараторов» или их синтез в пробирке и «доставка» в клетку. В принципе такие задачи уже разрешимы. Последняя из них, очевидно, будет решаться с помощью вирусов, которые могут проникать в животные клетки и встраиваться в их геном. Если к геному таких вирусов «привязать» «гены-репараторы» (а методы прикрепления определенных ДНК к вирусному геному уже разработаны), то последние могут быть включены в геном клеток человека.
До сих пор, говоря о способах увеличения способности клетки к репарации ДНК, речь шла о той системе репарации, которая осуществляет восстановление генома путем выщепления и замены отдельных оснований ДНК. Однако в клетках существует и другой тип репарации генетических повреждений. Он состоит в том, что в ДНК замещаются не отдельные основания, а целые гены. Этот процесс, называемый рекомбинацией, протекает с участием двух идентичных цепей ДНК, большие сегменты которой могут обмениваться местами. В результате этого поврежденные участки в одной из цепей замещаются на «здоровые» другой. Принципиальная особенность такого механизма репарации состоит в том, что он может обеспечить восстановление участков генома, которые были повреждены, казалось бы, необратимо. Мы уже знаем, что к числу таких повреждений можно отнести сшивки ДНК-белок, количество которых возрастает в процессе старения, что является одной из основных причин старения многих неделящихся клеток и «всего организма.
Следовательно, в клетках взрослого организма рекомбинационный механизм репарации работает с низкой эффективностью, если он вообще функционирует. Доказательства тому получены и при исследовании репарации повреждений ДНК в животных клетках, подвергнутых облучению. Однако генетическая информация для синтеза системы ферментов, участвующих в рекомбинационной репарации в клетках животных и человека, имеется. Именно благодаря ей осуществляется перераспределение генов между хромосомами, на определенной стадии развития половых клеток (мейозе). До последнего времени считали, что протекание этого процесса необходимо лишь для обмена генами между гомологичными парами хромосом. Однако теперь уже становится очевидным, что функцией такого процесса является также «освобождение» генома половой клетки от поврежденных генов. Не поэтому ли половые клетки животных обладают практически неисчерпаемым потенциалом к делению и развитию, тогда как делящиеся соматические клетки — нет? Положительный ответ на этот вопрос напрашиваться в связи со следующим фактом.
Среди простейших существуют типы (штаммы), которые могут размножаться практически бесконечно. Однако только при условии, что периодически две клетки будут взаимодействовать друг с другом и обмениваться генетическим материалом (т. е. будет происходить процесс коньюгации) или внутри отдельной клетки будет происходить перестройка генома, аналогичная процессу мейоза в половых клетках животных.
Если же клетка теряет способность к конъюгации вследствие изменения структуры генома или условий существования, она теряет и способность делиться бесконечно долго.
Таким образом, потенциальная способность клеток животных и человека к локальной редупликации и рекомбинации в принципе создает возможность для полного омоложения («ректификации») их генетического аппарата. Оба процесса, очевидно, можно активировать (или индуцировать), и основная трудность состоит в том, чтобы избежать отрицательных последствий такой активации. Ведь каждый из этих процессов может протекать с «ошибками», то есть их активация может привести не только к восстановлению повреждений, но и возникновению новых. Частота последних может быть достаточно мала, но предвидеть их опасные последствия, конечно, нужно.
Таким образом, окончательное заключение о способности вещества увеличивать долголетие благодаря ингибированию старения можно получить, если одновременно с определением его влияния на продолжительность жизни изучается скорость развития у стареющих животных основных «симптомов» старения:
а) снижение функциональной активности различных органов в нормальных условиях и при нагрузке;
б) уменьшение митотического потенциала клеток;
в) накопление повреждений генетического аппарата различных клеток, и прежде всего нейронов;
г) снижение эффективности их системы репарации;
д) сшивки между молекулами коллагена и эластина;
ж) частота развития различных дегенеративных заболеваний, и прежде всего раковых.
Пока таких полных исследований не проводилось. Тем не менее уже то, что сделано в области фармакологического контроля старения, позволяет дать ответ по крайней мере на один вопрос, который, наверное, интересует (и более того — волнует) каждого человека. Существуют ли реальные возможности управлять процессами старения? Все, что было сказано ранее, и факты, к рассмотрению которых мы приступаем, позволяет ответить на этот вопрос утвердительно, и даже больше утверждать, что, с точки зрения биолога, границ этим возможностям не видно. Другое дело, что реализованы они пока в очень небольшой степени.
