Всего три фактора транскрипции могут вернуть нейронам зрелого глаза способность функционировать как в молодом возрасте за счет возобновления их регенерации.
Ганглионарные (ганглиозные) клетки сетчатки, образующие зрительный нерв, способны к регенерации после повреждения только в молодом организме. С возрастом возможности для восстановления ганглионарных клеток быстро снижаются, вплоть до полной утраты. В попытке вернуть этим нейронам молодость, ученые использовали аденовирусные векторы, экспрессирующие три из четырех факторов Яманаки – Oct4, Sox2, Klf4. Такой подход обусловлен тем, что использование полного коктейля факторов Яманаки (включая c-Myc) обычно сопряжено с возникновением опухолей и высоким риском летального исхода. Оказалось, что вирусы, экспрессирующие три транскрипционных фактора, запускают регенерацию ганглионарных клеток сетчатки без образования опухолей и каких-либо других побочных эффектов, причем как у молодых, так и у старых мышей. В результате клетки отращивают новые аксоны взамен поврежденных, за счет чего восстанавливается целостность зрительного нерва и улучшается зрение животных.
Со временем клетки накапливают эпигенетический шум – молекулярные изменения, которые влияют на паттерны экспрессии генов. За счет этого стареют как отдельные клетки, в том числе ганглионарные клетки сетчатки, так и организм в целом. Рибосомная ДНК с возрастом постепенно накапливает метильные метки и является надежными эпигенетическими часами, отражающими возраст клетки. Повреждение аксонов ускоряет метилирование рибосомной ДНК нейронов и имитирует клеточное старение. Экспрессия Oct4, Sox2 и Klf4 противодействует этому ускорению за счет активации экспрессии генов TET1 и TET2, продукты которых удаляют метильные метки с ДНК.
Таким образом происходит возвращение к исходным («молодым») паттернам метилирования ДНК широкого спектра генов, участвующих в выживании и регенерации нейронов. Это происходит в регионах хромосом, имеющих высокие уровни активности белкового комплекса PRC2, который обеспечивает метилирование генома по мере развития и старения.
Экспрессия Oct4, Sox2 и Klf4 также увеличивает рост аксонов и выживаемость клеток в нейронах человека in vitro. В будущих исследованиях ученым предстоит выяснить, может ли этот метод влиять на нейроны в других частях головного и спинного мозга. Учитывая, что ганглионарные клетки сетчатки являются настоящими нейронами мозга, есть веские основания полагать, что это возможно.
