Ученые сделали открытие, которое в будущем может позволить обойти устойчивость к мидостаурину у пациентов с острым миелоидным лейкозом и повысить эффективность индукционной терапии.
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) – это гетерогенное онкологическое заболевание, чаще всего поражающее людей старше 60 лет. В злокачественных новообразованиях при этом чаще всего обнаруживаются мутации в генах NPM1, DNMT3A и FLT3. Мутации FLT3 встречаются примерно в 30% случаев первичного ОМЛ, из которых 25% – это тандемные дупликации гена, а 5% - точечные мутации в тирозинкиназном домене.
Мидостаурин является первым ингибитором FLT3, одобренным для лечения ОМЛ. Этот препарат применяется в терапии пациентов с мутациями в FLT3, проходящих индукционную химиотерапию. Поскольку препарат воздействует на таких пациентов с различной эффективностью, исследователи предположили, что помимо мутационного статуса FLT3 существуют и другие факторы, которые могут влиять на чувствительность к терапии. Обнаружение этих факторов также объяснило бы чувствительность к мидостаурину у некоторых пациентов с нормальным FLT3.
Существует множество клинических испытаний, изучающих активность ингибиторов мутантного FLT3, включая мидостаурин, сунитиниб, лестуртиниб, сорафениб, понатиниб, креноланиб, гильтеритиниб и хизартиниб. Факторы, предсказывающие развитие устойчивости, включают первоначальное присутствие нескольких независимо возникших опухолей, низкое содержание мутантных аллелей FLT3 или наличие дополнительных мутаций в тирозинкиназном домене FLT3.
Ученые провели ex vivo скрининг на чувствительность к препаратам на образцах первичного и рецидивирующего ОМЛ. Как и ожидалось, была выявлена корреляцию между наличием внутренних тандемных дупликаций FLT3 и чувствительностью к мидостаурину, а также между мутациями в генах KRAS и TP53 и устойчивостью к препарату в образцах с нормальным FLT3. Кроме того, исследователи идентифицировали те гены, которые по-разному экспрессировались в чувствительных и устойчивых к мидостаурину образцах. В том числе, в образцах с мутантным FLT3, устойчивых к терапии, наблюдалась сверхэкспрессия RGL4, онкогена и регулятора каскада Ras-Raf-MEK-ERK. Таким образом, ингибирование каскада Ras-Raf-MEK-ERK в комбинированной терапии может помочь обойти устойчивость к мидостаурину, и обеспечить терапевтический эффект препарата для всех пациентов с ОМЛ.
