Пересадка органов любого вида обычно означает прием нескольких иммуносупрессивных препаратов навсегда, чтобы избежать отторжения донорского органа или ткани. Исследование, опубликованное в журнале Science Advances , демонстрирует способ обойти долгосрочное подавление иммунитета. Исследователи ввели микрочастицы, которые высвобождают белок, рекрутирующий регуляторные Т-клетки, чтобы обучить иммунную систему крыс, получающих донорскую конечность, распознавать чужеродную ткань как себя.
Традиционная стратегия иммуносупрессии после трансплантации сопровождается “большим количеством побочных эффектов и осложнений, но я думаю, что теперь мы поняли, что нам нужно и это исследование является одним из доказательств этого", - говорит Джеральд Брандахер хирург, специализирующийся на трансплантации верхних конечностей и лица в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса. "В этих первых моделях маленьких животных мы видим доказательство концепции, что стратегии [иммунной регуляции]могут работать и надеемся, что в будущем они приведут к гораздо лучшему способу действительно ориентироваться в иммунной системе в условиях трансплантации.”
Концепция обучения иммунной системы игнорировать ткани возникла из опухолей, говорит Стивен Литтл- биоинженер из Питтсбургского университета. Он указывает на предыдущие работы последних двух десятилетий, показывающие, что опухоли могут рекрутировать собственные регуляторные Т-клетки организма, высвобождая белок CCL22, который затем приводит к снижению иммунного распознавания опухоли. Он говорит, что можно было бы разработать терапевтическое средство, которое бы синтетически высвобождало CCL22 и “создавало что-то, что не является опухолью, но все же обманывает тело, чтобы принять что-то, что в противном случае было бы отвергнуто, например трансплантат.”
Многолетняя работа привела к настоящему исследованию на крысах. Литтл и его коллеги пересадили задние конечности коричневых крыс на тела белых. Они обрабатывали всех крыс иммунодепрессивным препаратом в течение 21 дня и некоторые из них также получали одну из трех возможных доз биоразлагаемых микрочастиц, содержащих синтетический мышиный CCL22, один только белок CCL22 или пустые микрочастицы, каждая из которых вводилась под кожу донорской конечности. Была также контрольная группа, получившая инъекцию микрочастиц, содержащих CCL22, в незатронутую заднюю конечность.
В течение первых 50 дней все донорские конечности были отторгнуты, за исключением крыс, получавших среднюю или высокую дозу микрочастиц, нагруженных CCL22. Исследователи сделали еще одну инъекцию микрочастиц через 21 день после трансплантации и подтвердили, что CCL22 высвобождался в течение 40 дней. У шести из восьми крыс, получивших среднюю дозу этих микрочастиц, донорские конечности сохранялись гораздо дольше-более 200 дней эксперимента. Средняя доза действовала лучше, чем высокая: только у двух из этих животных был выживший трансплантат к 60-му дню, и только у одного был выживший трансплантат в течение всего эксперимента.
Авторы обнаружили, что среди всех выживших Т-клеток в трансплантатах был более высокий процент регуляторных Т-клеток по сравнению с теми, которые не выжили. Кроме того, принятые донорские конечности имели меньшее количество провоспалительных генов, чем те, которые были отвергнуты. Иммунная система реципиентов не только принимала пересаженные конечности, но и принимала кожный трансплантат от донора того же штамма, что и донор их конечностей. Принятие кожного трансплантата происходило в отсутствие иммуносупрессии и реципиенты полностью отвергали кожный трансплантат от другого штамма крыс. Это указывает на то, что распознавание этого конкретного набора чужеродных антигенов как самости продолжается.
"С помощью процедуры трансплантации мы эффективно перевоспитали иммунную систему крысы, чтобы теперь принимать весь носитель этого донора или репертуар антигенов", - говорит Литтл.
"Данные по выживаемости трансплантата с трансплантацией задней конечности у крысы довольно впечатляющи", - как в этом исследовании , так и в другом, опубликованном авторами в прошлом году в PNAS, говорит Кристен Хуанг, которая изучает альтернативы длительной иммуносупрессии после трансплантации в медицинском кампусе Университета Колорадо Аншутц и не участвовала в работе.
Она предупреждает, что некоторые стратегии, которые работают, чтобы вызвать толерантность к чужеродной ткани, когда эта ткань поступает от живого донора, терпят неудачу, когда ткань поступает вместо этого от мертвого донора , как это имеет место в случае трансплантации человеческих конечностей и лица. Не совсем понятно, почему существует разница, но это открытый вопрос, который может повлиять на эффективность этой стратегии в будущем. Другой вопрос, говорит она, насколько хорошо микрочастицы будут работать у более крупных животных.
По словам соавтора Джима Фишера, аспиранта из Лаборатории Литтла , следующим этапом будет тестирование этого подхода на свиньях. Если это имеет смысл, они затем перейдут к изучению безопасности и эффективности у людей. “Мы высвобождаем белок из микрочастиц, но это не совсем лекарство”, - говорит он. Затем белок рекрутирует “собственные клетки организма", которые фактически действуют как лекарство, что принципиально отличается от всего, что используется сейчас при трансплантации.”
Подписывайтесь!
Мы так же есть в ВК.
