Ранее мы рассказали об оси взаимодействия «микробио-кишечник-мозг». Во второй части статьи поговорим о влиянии кишечного микробиома на нейродегенеративные заболевания.
В первой части статьи мы рассказали о том, что такое микробиом и почему он так важен. А также о взаимодействии мозга и микробиоты посредством оси «микробиом-кишечник-мозг». Почитать первую часть можно тут.
Освежим в памяти ключевые моменты:
- Микробиом человека – это совокупность микроорганизмов, обитающих в нашем теле, преимущественно в кишечнике.
- Исследования показали, что микробиом играет ключевую роль в обмене веществ, регуляции иммунной системы, а также в мозговой активности.
- Некоторыми зарубежными исследователями была выдвинута концепция «второго мозга» в кишечнике, что легло в основу понимания важности роли оси «кишечник-мозг» в гомеостатических процессах в норме и патологии.
- В последние десятилетия появился ключевой регулятор оси «кишечник-мозг» – микробиота кишечника (ось «микробиота-кишечник-мозг» (MGB), которой принадлежит значительная роль в поддержании постоянства внутренней среды организма.
- Микробиота кишечника способна взаимодействовать с центральной нервной системой (ЦНС).
МИКРОБИОМ И НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Растет признание роли кишечного микробиома в нейродегенеративных заболеваниях. Примечательно, что ранние изменения микробиома были обнаружены у пациентов с доклинической болезнью Альцгеймера и продромальной болезнью Паркинсона.
Более того, исследования на животных моделях предоставили убедительные доказательства того, что измененный микробиом кишечника стимулирует патогенез нейродегенеративных заболеваний, в первую очередь посредством модуляции функций и активации микроглии.
Активация микроглии и нейровоспаление являются патологическими признаками нейродегенеративных заболеваний.
Ось «микробиота-кишечник-мозг» представляет собой важный регулятор глиальных функций, что делает ее действенной мишенью для воздействия на развитие и прогрессирование нейродегенеративных заболеваний.
Микроглия – это первичные клетки врожденного иммунитета ЦНС, составляющие почти 10% клеток ЦНС. Хотя раньше ошибочно считалось, что клетки микроглиома никак не связаны с нарушениями ЦНС, оказалось, что они выполняют разнообразные, зависимые от контекста, функции, занимающие центральное место в развитии ЦНС, гомеостазе и заболеваниях. Взаимодействие между микроглией и микробиотой кишечника начинается в раннем возрасте.
Последние данные предполагают, что нейровоспаление может быть патогенным фактором нескольких нейродегенеративных расстройств. В нейровоспалительном состоянии активация микроглии и высвобождение провоспалительных белков (TNF-α, IL-6, MCP-1), а также активных форм кислорода глиальными клетками и резидентными макрофагами могут привести к хроническому нейровоспалению.
Поскольку считается, что микробиота кишечника вносит свой вклад в различные патогенные пути, растет число исследований, связывающих изменения в здоровом микробиоме с развитием ряда неврологических заболеваний, в том числе нейродегенеративной этиологии, а также с некоторыми нейропсихиатрическими расстройствами. Точно так же уменьшение разнообразия микробиоты на протяжении всей жизни может быть связано с нейродегенерацией.
БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Болезнь Альцгеймера (БА) – это нейродегенеративное заболевание, которое затрагивает когнитивные способности, функции памяти и речи и является наиболее распространенным типом деменции (слабоумия).
В России болезнь Альцгеймера диагностируется у 6-8% пожилых людей после 60 лет. Количество пациентов с этим заболеванием растет и удваивается каждые 5 лет. Согласно современным медицинским представлениям, деменцию нельзя полностью вылечить или обратить вспять,однако при своевременной диагностике дегенеративные процессы можно существенно замедлить.
С гистопатологической точки зрения, БА характеризуется двумя отличительными чертами – формированием в головном мозге амилоидных бляшек, состоящих из нерастворимой формы белка бета-амилоида (Aβ) и образованием нейрофибриллярных клубков, состоящих из тау-белка (р-tau). Aβ образуется в нейронах путем последовательного протеолиза белка АРР (amyloid precursor protein) с помощью ферментов В- и у-секретазы.
Гипотеза нейровоспаления в патогенезе БА связана с определенными изменениями микробиоты кишечника. Недавно было высказано предположение, что БА инициируется кишечником, а не мозгом, откуда впоследствии переходит в мозг. Гипотеза подтвердилась в исследовании Sun et al., в котором полученные данные подтвердили, что внутрижелудочно-кишечные олигомеры Aβ1-42 могут нарушать не только кишечную функцию, но также индуцировать БА в исследуемой модели БА на животных. Кроме того, открытие миграции амилоида может доказать связь между кишечником и нейровоспалением при БА.
Данные последних исследований о связи изменений микробиоты кишечника с БА:
- изменения в типах Bacteroidetes и Firmicutes (два основных типа кишечных бактерий, которые составляют примерно 90-95% бактериальной популяции в кишечнике здорового человека), не связанные с возрастом, были продемонстрированы на мышиных моделях БА. Результаты, полученные на животных моделях, также были подтверждены в исследованиях на людях с использованием методов секвенирования генов. Было выявлено уменьшение количества Firmicutes и Bifidobacterium, но увеличение количества Bacteroidetes у пациентов с БА;
- исследование, проведенное среди пациентов с когнитивными нарушениями и амилоидозом головного мозга, показало повышенное количество Escherichia/Shigella (провоспалительные бактерии), с одновременным снижением противовоспалительных бактерий Eubacterium rectale по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы и людьми без амилоидоза;
- исследования, посвященные переносу здоровой микробиоты от мышей дикого типа на мышиные модели БА показали нормализацию микробиома кишечника и привели к: уменьшению образования бляшек Aβ и нейрофибриллярных клубков; снижению глиальной реактивности и улучшению когнитивных функций. Более того, результаты исследования согласуются с исследованиями на людях, показывающими, что трансплантация здоровой микробиоты пациентам с БА, страдающим инфекцией Clostridium difficile, привела к улучшению когнитивных функций.
БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА
Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое медленно прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, которое характеризуется двигательными, вегетативными и когнитивными нарушениями, а на поздних стадиях приводит к деменции и инвалидности.
Тремор, брадикинезия и постуральная нестабильность являются основными двигательными симптомами, тогда как снижение когнитивных функций, нарушения сна, депрессия и тревога являются основными немоторными симптомами.
Причины БП включают ухудшение дофаминергических нейронов в экстрапирамидном тракте среднего мозга, что, как полагают, отвечает за двигательную дисфункцию.
Гистопатологическим признаком БП является присутствие неправильно свернутого нерастворимого α-синуклеина, который может агрегироваться с тельцами Леви в нейронах, вызывая нейродегенерацию.
- Немоторные симптомы (слюнотечение, возникающее в результате нарушения глотания, запоры, вызванные изменением моторики), являются наиболее частыми нарушениями функции желудочно-кишечного тракта и могут быть подтверждением гипотезы о том, что БП возникает в кишечнике. Более того, запор может быть связан с дегенерацией кишечной нервной системы, вызванной агрегацией α-синуклеина, повышенной кишечной проницаемостью и местным воспалением. Также было замечено, что существуют сильные ассоциации между изменениями перистальтики кишечника, которые могут предшествовать неврологическим проявлениям заболевания на несколько лет, а также последующим диагнозом БП. Было продемонстрировано, что запор значительно увеличивает риск развития БП.
- В ходе исследований было показано, что пациенты, страдающие БП, имеют повышенное количество Enterobacteriaceae, что положительно коррелирует с постуральной нестабильностью.
- Другое исследование продемонстрировало, что некоторые семейства здоровых бактерий, такие как Prevotellaceae и Lachnospiraceae, были уменьшены в образцах фекалий у пациентов с БП. Prevotellaceae известны своим участием в производстве муцинов, которые играют решающую роль в поддержании кишечной проницаемости. Таким образом, их пониженное присутствие может быть связано с «синдромом дырявого кишечника». Lachnospiraceae, такие как Blautia, Coprococcus и Roseburia, участвуют в производстве SCFAs, известных своими противовоспалительными и защитными свойствами кишечника, что также может способствовать изменению проницаемости.
- Исследования на животных моделях БП продемонстрировали связь между двигательным дефицитом, нейровоспалением и микробиотой кишечника. Мышиные модели БП показали нарушенную микробиоту кишечника с уменьшенным присутствием Firmicutes и Clostridiales и повышенным содержанием Proteobacteria и Enterobacteriales. Экспериментальная трансплантация фекальной микробиоты не только улучшила состав микробиоты и снизила концентрацию SCFAs в фекалиях мышей, но также уменьшила активацию микроглии и астроцитов в их мозге.
- Недавнее исследование продемонстрировало, что трансплантация микробиоты от здоровых людей мышам со сверхэкспрессией α-синуклеина приводит к уменьшению моторных нарушений по сравнению с животными, получавшими микробиоту от пациентов с БП.
- Исследование, проведенное на старых крысах с агрегированным α-синуклеином в подслизистом сплетении кишечника, которые подвергались воздействию трансгенной E.coli, продуцирующей бактериальные амилоиды, показало значительную реакцию на бактериальные белки curli. Было продемонстрировано, что производство α-синуклеина в кишечнике и его накопление в мозге исследованных грызунов усиливается, что в дальнейшем вызывает микроглиоз и астроглиоз.
Более того, в мозге крыс обнаружена повышенная экспрессия TLR-2, TNF-α и IL-6, что может указывать на то, что амилоиды, продуцируемые бактериями, вызывают агрегацию α-синуклеина и, как следствие, реакцию врожденной иммунной системы.
РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ
Рассеянный склероз (РС) – нейродегенеративное потенциально инвалидизирующее заболевание, поражающее головной и спинной мозг, а также зрительные нервы. Одно из часто встречающихся хронических аутоиммунных заболеваний центральной нервной системы.
В зависимости от того, какие нервы поражены, заболевание проявляет себя и развивается по-разному: некоторые пациенты со временем теряют способность ходить, у других болезнь протекает с длительными периодами ремиссии, в течение которых новых симптомов не появляется.
РС характеризуется хроническим воспалением как белого, так и серого вещества головного и спинного мозга, которое вызывает разрушение миелина, покрывающего нейроны. Хотя механизмы, лежащие в основе рассеянного склероза, до конца не изучены, предполагается, что нарушение работы иммунной системы является наиболее вероятной причиной заболевания.
Патофизиология рассеянного склероза также может быть связана с генетическими факторами и факторами окружающей среды. Ожирение в раннем возрасте, снижение уровня витамина D в крови и недостаточное воздействие солнечного света, а также курение являются установленными и наиболее часто описываемыми причинами.
Все эти аспекты могут косвенно влиять на микробиоту кишечника. Поскольку микробы могут контролировать иммунитет, регулируя Т-клетки, микробиота кишечника привлекает внимание как важный фактор патологии рассеянного склероза.
- Трансплантация микробиоты от пациентов с рассеянным склерозом мышам без микробов привела к усилению экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), демиелинизирующего заболевания животного типа, в отличие от мышей без микробов, которых лечили здоровой микробиотой. Эти результаты предполагают потенциальное участие микробиоты в развитии РС и ее влияние на прогрессирование заболевания.
ПОДВОДЯ ИТОГИ
Кишечный микробиом играет ключевую роль в регуляции работы нервной системы, оказывая влияние на развитие и прогрессирование нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и рассеянный склероз. Через ось «кишечник–мозг» микробиота модулирует нейровоспаление, синтез нейромедиаторов, целостность гематоэнцефалического барьера и процессы агрегации патологических белков. Дисбиоз кишечника может способствовать усилению окислительного стресса, иммунной дисфункции и накоплению нейротоксичных соединений, ускоряя нейродегенерацию.
Перспективным направлением в профилактике и терапии этих заболеваний представляется коррекция микробиома с помощью пробиотиков, пребиотиков, диетических вмешательств и трансплантации фекальной микробиоты. Однако для внедрения этих методов в клиническую практику необходимы дальнейшие исследования, направленные на выявление конкретных механизмов взаимодействия микробных метаболитов с нервной системой. Углубление знаний о роли микробиома открывает новые возможности для разработки персонализированных стратегий лечения нейродегенеративных патологий.
Приглашаем Вас присоединиться к нашему каналу в Telegram.