Насущный вопрос для многих, огромный источник мифов, заработок превентивных докторов и полная растерянность, граничащая с категоричностью, у хороших врачей.
"ВЭБ не имеет отношения к аутоиммунным заболеваниям!"– это уже не правда, это уже устаревшее заблуждение. Имеет. Хотя бы к одному точно– это рассеянный склероз.
Как так получилось я еще не писала статей, есть небольшие заметки на канале в телеграме, но не более. Сегодня обсудим вопрос в общем: может ли ВЭБ играть роль в развитии аутоиммунных заболеваний и если да, то каких?
Как ВЭБ способствует развитию (является причиной?) рассеянного склероза?
- Вирус производит специальный белок, транскрипционный фактор EBNA2, который способен регулировать включение/выключение множества генов аутоиммунной восприимчивости, то есть тех генов, что связаны с развитием аутоиммунной болезни.
- Также В центральной нервной системе есть белок GlialCAM, и иммунная система, которая вырабатывает антитела против белка ВЭБ, который называется EBNA1, также способны присоединяться к белку GlialCAM. То есть одно антитело, которое призвано ликвидировать вирус, ликвидирует еще и наш собственный важный белок в ЦНС. Молекулярная мимикрия это называется. под видом антигена выступает свой собственный белок.
Очень подробно в ревью об этом.
Сегодня у нас есть большое количество эпидемиологических исследований, что связывают ВЭБ и некоторые аутоиммунные болезни, такие как красная волчанка, болезнь Шегрена, ревматоидный артрит, а также есть предполагаемые механизмы участия герпесвируса в птаогенезе этих болезней. Тем не менее, если с рассеянным склерозом практически все ясно, то с другими болезнями не все так однозначно, есть данные и за и против.
Помимо аутоиммунных болезней, мы знаем, что вирус Эпштейн Барр ответственен за развитие некоторых раков, это онкогенный вирус, таких как назофарингеальной карциноме, EBV-позитивной карциноме желудка, некоторых EBV-позитивных В-клеточных лимфомах, включая лимфому Ходжкина, лимфому Беркитта, диффузную крупноклеточную В-лимфому и редких EBV-позитивных Т- и NK/T-клеточных лимфомах.
Также при трансплантации иногда случается ВЭБ-ассоциированное лимфопролиферативное заболевание.
Почему вообще вопрос встал о вирусе эпштейн-барр? Потому что при инфицированнии он поражает В-лимфоциты, входя в них через рецептор к комплементу. Вирус всегда использует наши защитные механизмы в свою сторону. Чтобы выживать в нашем организме, долго и безболезненно, он научился реализовывать несколько программ вирусных, которые включает/выключает по мере своей надобности. Все его программы можно разделить на 2 группы- литические и латентные. Литические- это когда он размножается и пополняет свой пул, латентные- это когда он условно спит.
Когда ВЭБ заразил человека, он быстренько нарабатывает пул себе подобных (короткий литический цикл)(например, инфекционный мононуклеоз у подростка или бессимптомно), и затем засыпает в В-лимфоцитах со своей латентной программой на долгие годы, если не навсегда. Когда ВЭБ в спячке это не значит, что он совсем ничего не делает. Фаз латентности четыри штуки. Во время спячки он производит лишь небольшое количество белков и своей РНК. И по типу производимых белков и разделяют эти фазы. При этом каждая из них ассоциирована с определенным типом рака. Например 2 фаза- это лимфома Ходжкина, а первая фаза это аденокарцинома желудка или лимфома Биркитта. Из нулевой и третьей фазы латентности вирус может войти в литический цикл и пополнить свой пул, далее опять заснуть. Так он существует всю жизнь. У полностью здоровых людей вэб находится в нулевой фазе латентности.
Эпигенетика тут играет важную роль, спит вирус, или нет. Эпигенетика– это когда на генах, на днк, навешиваются определенные химические группы, которые, косноязычно выражаясь, либо открывают гены для считки и производства белков, либо закрывают их. Так вот когда вэб заражает и начинает "размножаться", его днк лишена всяких молекул и все гены открыты для считки (грубо говоря), а как только он входит в спячку, в латентный цикл, его днк "метилируется", навешиваются специальные химические группы и гены для считки все закрыты, белки вэб не производятся (бОльшей частью).
ВО время литических циклов вэб пополняет свой пул, это значит вся машина по производству новых вирусных частиц включена на полную. Большая часть этих белков идут на построение новых вирусов, которые выходят из клетки и идут заражать другие В-лимфоциты. А некоторые белки нужны для модулирования иммунной функции организма, по-простому это защитные вирусные факторы, что препятствуют работе иммунной системы, а точнее модулируют ее работу, что может быть толчком к развитию аутоиммунных болезней.
Как обнаружить литический цикл? пцр крови- самый верный способ. КОгда вирус в литическом цикле, он выходит в кровь. Именно так его и измеряют у пациентов с иммунной супрессией, например до или после трансплантации. (у таких пациентов вэб не редко реактивируется). У пациентов с красной волчанкой обнаруживается ДНК ВЭБ в крови, что прямо говорит о литической фазе, как пишет нам добротный обзор. Но тут есть одно большое НО: ни ссылаются на статью, где действительно волчанка ассоциирована с вэб, но это только 100 пациентов (у них в 2 раза чаще днк вэб в крови), что очень мало для таких утверждений. есть и другие статьи, вот, например, но тоже 100 человек.
Что важно, латентно инфицированные В-клетки хронически экспрессируют латентные белки, включая EBNA1, и антитела против EBNA1 и латентного мембранного антигена сохраняются на протяжении всей жизни.
Красная волчанка
Тут совсем все неубедительно, судя по ревью в nature, доказательств нет, есть какие то ассоциации. Например, как мы выше упомянули, ДНК ВЭБ в крови у таких пациентов (при малом их количестве в исследованиях), или повышенные титры антител, которые были в исследованиях ассоциированы с развитием красной волчанки. "Высокие титры VCA-специфических IgA, VCA-специфических IgG и EA-специфических IgG были связаны с повышением активности заболевания и вспышками, в то время как титры цитомегаловируса или вируса простого герпеса остаются сопоставимыми со здоровым контролем". Но это не является доказательством. Это просто ассоциации.
Ревматоидный артрит
Тут опять же связь обнаружена через днк вэб в крови у больных РА. ЧТо конечно не доказывает наличие этой связи. "Было обнаружено, что уровень EA-IgG повышен у лиц с доклиническим РА, что позволяет предположить, что реактивация ВЭБ может играть определенную роль в развитии РА". Неубедительно опять же. Всего лишь корреляции.
"Пациенты с РА также демонстрируют повышенное количество инфицированных EBV B-клеток и высокие титры EBNA1-специфических IgG". Если вирус реактивируется у этих пациентов, то это ожидаемо, что количество В клеток, инфицированных вирусом, будет больше.
"Эктопические лимфоидные структуры в синовии при РА содержат В-клетки, экспрессирующие антицитруллированные антитела, а также продукт гена BFRF1 ранней литической активности ВЭБ". А вот это уже что-то, что требует проверки тщательной. Есть наблюдения, что такой фермент как PAD может навешивать цитруллин на белок вэб EBNA2 в суставах при ревматоидном артрите (помните, в начале, это тот, который может активировать гены человека напрямую, особенно, связанные с аутоиммунитетом). А антицитруллиновые антитела, что обнаруживаются при РА, могут связывать цитруллиновый участок белка ЕBNA2, а значит можно предположить, что EBNA2, на который навешан цитруллин, может вызывать выработку антицитруллиновых антител, которые не только будут связываться с EBNA2, но и с белками в суставах, на которых тоже навешан цитруллин. В обещем тут есть основания исследовать глубже, меканику процесса.
Болезнь Шегрена
Эта болезнь была одна изп ервых, которую подозревали в связи с ВЭБ. Потому что аутоантитело болезни Шегрена, SS-B, распознает рнк-связывающий белок La, который также связывает рнк ВЭБ EBER1 и EBER2. Эти две малые ВЭБ РНК EBER1 и EBER2 связываются с белком La хозяина, который является мишенью для ответа антиядерных антител, что мы видим при красной волчанке или шегрене. Также в эктопических лимфоидных структурах пациентов с болезнью Шегрена обнаружены аутореактивные В-клетки, инфицированные ВЭБ.
Механика процесса
Тут может быть замешено много мезанизмов:
- молекулярная мимикрия
- перепрограммирование В-клеток
- генетические факторы хозяина и вируса
- реактивация ВЭБ
- недостаточный ответ хозяина на ВЭБ
Я проговорю некоторые из них, например, перепрограммирование В лимфоцитов:
Когда вэб инфицирует В лимфоциты, они становятся активными пролиферирующими лимфобластами. Они могут покидать фолликулы в лимфатических узлах и попадать в кровь в виде покоящихся В-клеток памяти, где вирус сохраняется в латентном состоянии. ВЭБ осуществляет контроль над ними, регулируя их рост с помощью латентных транскрипционных программ. Каждое латентное состояние вируса характеризуется определенной морфологией В-клеток, при этом ВЭБ модулирует биологию В-лимфоцитов хозяина, даже если экспрессирует лишь ограниченное число вирусных генов. Все это способствует аутоиммунным состояниям (см выше примеры)
Или модулирование иммунной системы хозяина: Геномные широкомасштабные ассоциативные исследования выявили более 100 локусов предрасположенности к красной волчанке. А спец белок ВЭБ EBNA2 преимущественно взаимодействует с большинством этих локусов риска. Аналогичным образом, ассоциации между генами и окружающей средой, связанные с EBNA2, были обнаружены при РА, воспалительных заболеваниях кишечника, сахарном диабете 1 типа, ювенильном идиопатическом артрите, и др. Было описано множество белков ВЭБ, которые модулируют напрямую ответ иммунной системы. Они могут напрямую активировать и поддерживать В лимфоциты в активном состоянии, заменять сигналы от Т лимфоцитов, всячески поддерживая активность гуморального звена иммунитета. Как это влияет на развитие аутоиммунных заболеваний предстоит выяснить.
У вэб еще много механизмов, которые могут быть задействованы в аутоиммунных болезнях. Но вопрос остается открытым: что первичнее, аутоиммунная болезнь и следом активация вэб, или активация вэб, которая далее активирует аутоиммунную болезнь? яйцо или курица?
если с рассеянным склерозом это более менее ясно (буду писать отдельный пост, пока только заметка в телеграме есть), то с другими аутоиммунными заболеваниями все сложнее на данный момент.
Далее встает вопрос, предположим да, виновен вэб. Как это измерить? и что с этим делать? На данный момент нет инструментов и нет стандартизации и мы в прицнипе не уверены в роли вируса. А если/когда будем уверены? встает вопрос о разработке вакцинации прежде всего, над которой бьются уже не один десяток лет.
Вас постигло разочарование от такого поста, ибо четкого ответа нет, что лечить и как избавиться. Но такие обсуждения нужны, чтобы ученые получали деньги на исследования, обосновывая свои проекты и их важность и актуальность.
Плюс помним, 95% инфицировано ВЭБ, но лишь очень малая часть развивает аутоиммунные заболевания. Вероятно это связано с наличием у данной группы людей (кто развивает эти заболевания) особенных генов, с которыми вэб взаимодействует и случается болезнь. Но все это нужно продолжать исследовать.
И конечно разрабатывать вакцинации/ или эффективное антивирусное лечение. Потому что пока сильные реактивации вэб мы лечим выключением В звена лимфоцитов, что не является оптимальной тактикой, но других вариантов нет.
