Иммунотерапия, особенно с ингибиторами контрольных точек, такими как ингибитор PD-1 Ниволумаб и CTLA-4 Ипилимумаб, используется для выявления и уничтожения раковых клеток при меланоме. Однако, несмотря на свою эффективность, такое лечение может привести к тяжёлым иммуноопосредованным нежелательным явлениям (иоНЯ) 3–5 степени: они затрагивают более трети пациентов и часто вынуждают отказаться от терапии. Исследование, опубликованное в Clinical Cancer Research, показывает, что подобные побочные эффекты можно прогнозировать.
ИоНЯ, связанные с иммунотерапией, могут проявляться кожной сыпью, диареей, гипертиреозом, гепатотоксичностью, язвенным колитом и аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит. Возможность выявлять пациентов, которые подвержены более высокому риску этих побочных эффектов, позволит врачам-онкологам подбирать персонализированную терапию и избегать потенциально опасных осложнений.
Исследование учёных клиники Лангон Хелс Нью-Йоркского университета и Онкологического центра Перлмуттера (NYU Langone Health и Perlmutter Cancer Center) было сосредоточено на изучении SYK, нерецепторной тирозинкиназы, которая принимает участие в активации и ответе иммунных клеток. SYK ранее связывали с аутоиммунными заболеваниями: системной красной волчанкой, ревматоидным артритом и язвенным колитом. При таких болезнях иммунная система ошибочно поражает здоровые ткани.
Учёные проанализировали образцы клеток иммунной системы 212 пациентов с меланомой, включённых в CheckMate-915 — многоцентровое клиническое исследование, разработанное для оценки эффективности комбинированной иммунотерапии Ниволумабом и Ипилимумабом. Образцы были собраны до начала лечения, это позволило выяснить, могут ли определённые модели активности генов предсказать возникновение тяжелых иоНЯ.
Анализ показал тесную связь между активностью генов, определяющих работу SYK, и риском развития тяжёлых иоНЯ. В частности, исследователи выделили 24 гена, которые были дифференциально экспрессированы у пациентов (впоследствии они испытали тяжёлые побочные эффекты). Дальнейший статистический анализ сузил этот набор генов до пяти ключевых — CD22, PAG1, CD33, HNRNPU и FCGR2C: их активность, наряду с возрастом человека и стадией меланомы, послужила сильнейшим предиктором иоНЯ.
Учёные выяснили, что генная сигнатура, связанная с SYK, предсказывала тяжёлые иоНЯ 3–5 степени приблизительно у 60% пациентов, получавших комбинированное лечение. «Эта генная сигнатура может служить базовым биомаркером риска тяжёлых иоНЯ, что особенно важно при адъювантной терапии», — пишут авторы. Было обнаружено, что эта прогностическая модель не зависит от эффективности лечения, то есть повышенная активность SYK связана именно с побочными эффектами, а не с результатами терапии.
«Полученные данные закладывают основу для прогнозирования осложнений ещё до начала лечения», — говорит соруководитель исследования Келси Монсон (Kelsey Monson, PhD). Учёный также подчеркнул, что такой тест позволит онкологам адаптировать планы лечения, выбирать менее агрессивные режимы иммунотерапии и даст возможность внедрить тщательный мониторинг для раннего выявления и устранения нежелательных реакций организма.
Результаты данной работы можно использовать для прогнозирования побочных эффектов и при других видах рака, которые лечат иммунотерапией.
Будущие исследования будут нацелены на понимание механизмов, ответственных за активацию SYK, приводящую к тяжёлым иоНЯ. Эти знания помогут создать новые эффективные иммунотерапевтические методы, которые будут нести минимум побочных эффектов. Кроме того, выводы исследования помогут в разработке лечения аутоиммунных заболеваний, в развитии которых решающую роль играет SYK.
Источник: insideprecisionmedicine.com
