Рубрика #НаучныйХимтех в этот раз рассказывает о завершенном гранте РНФ «Синтез и свойства доноров сигнальных молекул на основе комплексов белков с тетрапирролами металлов».
Полученные результаты могут быть использованы для производства препаратов для снижения артериального давления, а также подавления развития патогенных микроорганизмов и для ранозаживления. Руководитель проекта – кандидат химических наук, доцент кафедры «Технологии пищевых продуктов и биотехнологии» Деревеньков Илья Александрович рассказал о проведенных исследованиях и их практической значимости.
Какое Ваше научное направление и чем в свое время оно Вас привлекло?
Свое научное направление не могу однозначно охарактеризовать. Охват моей научной работы включает синтез и характеризацию свойств тетрапирролов металлов, изучение процессов с их участием, получение материалов (сенсоров, катализаторов и др.) на их основе, изучение свойств и модификацию белков и многое другое. По сути, я занимался тем, что для меня представляло интерес, всегда хотелось расширить область своих компетенций (например, в области препаративной химии) и научиться чему-то новому.
Какой был научный задел для гранта?
Тема успешно завершенного проекта РНФ - «Синтез и свойства доноров сигнальных молекул на основе комплексов белков с тетрапирролами металлов». В 2021 году перед началом выполнения проекта имелся более чем десятилетний опыт работы с тетрапирролами металлов (производными витамина B12, гемом, фталоцианинами), было опубликовано около 40 статей по изучению их свойствам, в том числе обзор по редокс химии корриноидов в Coordination Chemistry Reviews (один из самых престижных в области химии журналов). По комплексам белков опыт работы был гораздо более скромным, а по химии сигнальных молекул – практически нулевым.
Какую практическую значимость и применение имеют результаты работ, поддержанных грантом?
Полученные нашей группой препараты являются непосредственными донорами NO (то есть выделяют его сразу после попадания в организм без дополнительных превращений).
Свойства доноров сигнальных молекул, например, таких как оксид азота (II) (NO) и сероводород (H2S), были известны задолго до их обнаружения в организме человека и описания механизмов их биологического действия. Пример – нитроглицерин, за счет выделения NO, получает способность расширять сосуды и снижать кровяное давление.
Однако многие гипотензивные (снижающие давление) средства имеют ряд недостатков. Например, тот же нитроглицерин выделяет NO лишь через серию превращений в организме (а когда идет речь о спасении жизни, это может быть критичным), а нитропруссид натрия, «дарит» кроме полезных молекул (NO) токсичные (цианид).
При выполнении гранта были синтезированы и сильные, и относительно мягкие доноры NO. То есть они могут найти применение в медицине как экстренно снижающие давление, так и обладающие пролонгированным действием. Полученные препараты интересны также для подавления развития болезнетворных микроорганизмов и для ранозаживления.
Какая работа проведена в рамках реализации этого проекта?
Сейчас грант уже завершен. Удалось отобрать из всего многообразия производных витамина B12 (кобаламина) соединения, образующие наиболее прочные комплексы с сывороточными альбуминами, а также связать с белками некоторые фталоцианины, порфирины кобальта и цинка. Большинство из этих соединений нерастворимы в воде, однако их комплексы с белками прекрасно растворяются в водных растворах. Это важно для внутривенного введения производных (например, нитрозильных) этих комплексов - препарат должен быть хорошо растворим в воде для уменьшения объема инъекции. Кроме того, прочное удерживание тетрапирролов белками препятствует их диффузии в ткани и клетки, что может вызвать негативные эффекты.
Кроме того, получены кобальтовые и цинковые аналоги миоглобина и миоглобин, содержащий вместо гема остаток производного витамина B12, что позволило изучить реакции с донорами сигнальных молекул и получить ряд нитрозильных и сульфидных производных.
Часть работ была посвящена настройке свойств доноров NO на основе производных витамина B12. В частности, за счет изменения структуры макроцикла удалось повысить устойчивость комплекса кобаламина с NO в присутствии кислорода более чем в 20 раз. А так как немодифицированный комплекс кобаламина с NO использовать в медицине практически нереально из-за его очень быстрого окисления кислородом воздуха (то есть комплекс разрушается еще до введения в организм), то проведенные исследования позволят это сделать!
С какой командой Вы работаете над реализацией гранта?
В состав исполнителей входил мой аспирант В.С. Осокин, коллеги по кафедре П.А. Молодцов и А.С. Макарова и магистранты Н.А. Ершов и И.И. Дзвинкас, то есть команда молодых и амбициозных ученых.
Расскажите о Ваших коллегах из других университетов, с которыми Вы работаете над этой тематикой.
В характеризации структуры полученных соединений неоценимо сотрудничество с И.А. Ходовым из ИХР им. Г.А. Крестова РАН.
Есть ли какое-то уникальное оборудование, на котором Вы работаете?
За счет средств гранта РНФ удалось приобрести высокоэффективный жидкостный хроматограф и ряд других приборов. Например, лиофильная сушилка позволила провести необходимую для проведения медицинских исследований глубокую очистку полученных соединений и их сушку в мягких условиях, что особенно важно для белковых веществ, склонных к денатурации.
Какие Ваши дальнейшие научные планы?
Работы по «настройке» свойств витамина B12 будут продолжены на кафедре. В частности, нерешенным вопросом является повышение активности кобаламинов в организме людей с ослабленным метаболизмом витамина B12 (например, у пожилых). Вероятно, это может быть достигнуто селективным изменением его структуры.
Соб. инф.
