Будущая актриса появилась на свет 19 июня 1945 года в Москве в творческой семье фотожурналиста и художницы. Маленькая Наташа росла не только очаровательной, но и очень талантливой девочкой. Уже в шесть лет она прошла отбор на главную роль в спектакле Театра Советской Армии «30 сребреников» и вышла на большую сцену с именитыми актёрами.
В этом спектакле Наташу заметила детская писательница Агния Барто и пригласила девочку на роль Сашеньки в комедии по собственному сценарию «Алёша Птицын вырабатывает характер». Так восьмилетняя Наташа дебютировала на экране, правда в титрах её указали под фамилией мамы — Полинковская. В школьные годы Селезнёва появилась ещё в двух картинах — «Девочка и крокодил» и «Алёнка». Из-за творческих командировок юная актриса часто пропускала учёбу и даже была вынуждена поменять школу.
Как бы там ни было, с профессией она уже давно определилась — получив аттестат, Наташа не раздумывая понесла документы в Щукинское училище. Перспективная абитуриентка попала на курс мастера Бориса Захавы. Ещё студенткой Наталья начала играть в постановках Театра Сатиры, а сразу после выпуска был зачислена в труппу и верна родной сцене вот уже почти 60 лет.
Первокурсницу Селезнёву прочили на главную женскую роль в лирической комедии «Я шагаю по Москве», но в последний момент на площадке появилась Галина Польских и роль отдали ей. Зато на третьем курсе красавицу Наташу заметил режиссёр Леонид Гайдай и пригласил на роль Лиды в одной из новелл новой комедии «Операция «Ы» и другие приключения Шурика» — лента имела невероятный успех, а 20-летняя актриса в одночасье стала знаменитой и обзавелась толпой восторженных поклонников. После этого Наталья Селезнёва появилась в фильмах «Кто придумал колесо?», «Саша-Сашенька», «Я Вас любил...», «Приключения жёлтого чемоданчика».
Популярности актрисе добавил и комедийный телепроект «Кабачок "13 стульев"», где Наталья блистала в образе пани Катарины. Однако самые яркие свои роли Селезнёва сыграла всё же у Гайдая — в «Кавказскую пленницу» режиссёр её не утвердил, зато пригласил в не менее известные фильмы «Иван Васильевич меняет профессию» и «Не может быть!». В середине 70-х Наталья Селезнёва снялась в лентах «По улицам комод водили...» и «Берегите женщин», но достойных ролей в кино предлагали всё меньше. Последнее появление актрисы на экране состоялось десять лет назад — она сыграла бабушку в сказке «Страна хороших деточек» и пенсионерку Агнессу Леопольдовну в мелодраме «Новогоднее дежурство», а затем решила сосредоточиться на театре.
На съёмках фильма-спектакля «Калиф-аист» Наталья Селезнёва познакомилась с актёром Владимиром Андреевым. Их отношения быстро вышли за пределы съёмочной площадки, даже несмотря на то, что Владимир был женат. Уже через месяц он подал на развод, чтобы сыграть свадьбу с Натальей и прожить с ней всю оставшуюся жизнь. В браке у супругов родился единственный сын Егор. Творческую династию он не продолжил — окончил МГИМО и стал дипломатом, сегодня является государственным советником. Егор порадовал родителей четырьмя внуками — Алексеем, Елизаветой, Николаем и Владимиром, которого назвали в честь знаменитого дедушки.
Несколько лет назад актриса неудачно упала и сломала шейку бедра. Ей сделали несколько операций по замене суставов, после которых она долго восстанавливалась. В 2020 году в семье Натальи Селезнёвой случилось горе — её любимый муж скончался от сердечного приступа, едва отметив 90-летний юбилей. Актриса тяжело переживала утрату, ведь за пятьдесят лет в браке уже не представляла своей жизни без Владимира.
Справиться с потерей ей помогла семья и любимая работа — Наталья Селезнёва и сегодня продолжает радовать поклонников на театральной сцене. В свободное время актриса смотрит футбольные матчи. Вот уже много лет она является преданной фанаткой ЦСКА — на юбилей руководство клуба даже подарило знаменитой болельщице именной шарф.
