Все мы слышим о генетике в обычной жизни. Кто-то боится генно-модифицированных продуктов (и напрасно), кто-то сокрушается о «плохой» генетике собачки, а кто-то, наоборот, дорожит родословной верного косматого друга. Генетика всегда рядом и, казалось бы – все должны о ней много знать, но не тут-то было, как дело доходит до проблем со здоровьем, связанных с генетикой, пасуют не только пациенты, но и многие доктора.
Похожая ситуация и в области лечения и диагностики бесплодия. Тем не менее прогресс не остановить и само понятие – генетика бесплодия или точнее – генетика репродукции плотно входит в рабочие будни современного врача. Диагностика и разработка «маршрута преодоления бесплодия» или просто грамотное консультирование по вопросам сохранения и профилактики нарушения репродуктивной функции не обходятся без знаний генетики.
Авторы работы «Genetics of infertility: a paradigm shift for medically assisted reproduction» [1] (Генетика бесплодия: смена парадигмы вспомогательных репродуктивных технологий) как раз приводят обзор данной темы. С авторами безусловно можно согласиться в том, что в настоящее время невозможно исключать генетические тесты и методы из системы обследования и лечения в репродуктивной медицине.
Если ранее типичный «маршрут» пациента с проблемами репродуктивной сферы можно было представить так (рисунок 1), то теперь все выглядит совершенно иначе (рисунок 2) и начинается с генетического исследования, особенно это актуально у пар семейной историей бесплодия и пар с бесплодием неясного генеза которое все больше и больше «отъедает» свой кусок в общих причинах отсутствия наступления беременности.
Помимо выяснения этиологии, определения новых прогностических биомаркеров и, как следствие, адаптированной терапии, интеграция генетики в репродуктивную медицину приводит к изменению парадигмы. Генетика распространяется не только на человека, страдающего заболеванием, но и на членов его семьи.
До сих пор специалисты по репродуктивной медицине фокусировались исключительно на бесплодном индивидууме или паре. Однако благодаря генетическому анализу сфера вмешательства расширяется, и помощь может распространяться на других родственников. Крайне важно выявить и диагностировать потенциально затронутых родственников, а также принять профилактические меры и/или провести лечение (рис. 2). Как и в случае любой другой патологии с генетическим компонентом, генетик обязан предложить семейное исследование для выявления затронутых членов семьи. Одним из основных вариантов для членов семьи, которые являются носителями той же генетической вариации, что и пациент с обнаруженной мутацией ген, является сохранение фертильности. Это особенно актуально в связи с тем, что за последние 20 лет криоконсервация путем витрификации гамет или эмбрионов развивалась в геометрической прогрессии и в опытных лабораториях достигла выживания эмбрионов после оттаивания практически 100%. Поэтому сохранение репродуктивной ткани, ооцитов и эмбрионов должно быть доступным не только по онкологическим или социальным причинам, но и для пациентов с риском снижения репродуктивной функции [3]. Предоставление генетических консультаций параллельно с лечением методами ВРТ имеет большое значение. Генетическое консультирование будет постепенно становиться одним из основных видов деятельности в центрах репродукции: не только консультации специалистов по репродукции в дополнение к репродуктивному обследованию, но и консультирование самих репродуктологов и эмбриологов, так и пациентов по часто сложным вопросам, связанным с генетическими результатами исследований. Такие специалисты-генетики и консультанты должны быть во всех центрах репродукции, где в диагностическое обследование включается расширенный генетический анализ.
Новые инструменты генетической диагностики бесплодия позволяют выявить этиологию во все большем количестве случаев, тем самым уменьшая число случаев, которые остаются идиопатическими. Выявление патологии помогает как пациенту, так и врачу.
Правильный диагноз необходим для составления плана лечения и прогноза в соответствии с пожеланиями пациента. Хотя конкретные стратегии лечения бесплодия генетического происхождения остаются ограниченными, генетическая диагностика бесплодия должна стать неотъемлемой частью ведения пациентов. Текущий переход от исследований к клинической практике является интеллектуально захватывающим, поскольку он приведет к объяснению этиологии и улучшению четкости корреляций между генотипом и фенотипом.
Другой фундаментальный аспект генетической диагностики — это ее наследуемый характер, подразумевающий, что бесплодие может быть наследственным заболеванием в семье.
Следовательно, практикующие врачи должны будут оказывать помощь членам семьи бесплодных пациентов, что обязательно должно включать генетическое консультирование. Для других членов семьи, страдающих этим заболеванием, может быть доступен подходящий вариант лечения или предупреждения потери фертильности, и со временем число вариантов помощи будет расти.
В отличие от этого, пациенты с синдромальными патологиями во многих случаях не могут или не хотят зачать ребенка из-за тяжести состояния, и в этом случае они могут обратиться в клинику ПГТ. Генетические центры отвечают за диагностику этих синдромальных патологий, для которых характерна связь множества клинических признаков с бесплодием. Это объясняет, почему лаборатории, занимающиеся генетикой бесплодия, ограничивают свою деятельность с несиндромальными (когда бесплодие единственная жалоба, без сопутствующих симптомов, характерных для наследственных заболеваний) формами бесплодия, которые являются основной проблемой для центров ЭКО.
Интеграция генетики в репродуктивную медицину произведет революцию в ведении пациентов с бесплодием и их семей, чему способствуют достижения в области анализа целого генома.
Идентификация все большего числа генов, вовлеченных в мужское и женское бесплодие, привела к разработке новых диагностических инструментов и персонализированных подходов к лечению.
Генетическое консультирование и тестирование играют решающую роль в выявлении потенциальных носителей мутации - членов семьи и предложении им профилактической криоконсервации гамет, эмбрионов или ткани яичника или яичка и вариантов лечения. Доступность методов сохранения фертильности еще больше расширяет возможности членов семьи, подверженных риску снижения репродуктивной функции. Несмотря на то, что терапевтические возможности в настоящее время ограничены, результаты генетических исследований служат биомаркерами, которые направляют лечение пациентов и способствуют принятию обоснованных решений относительно лечения бесплодия (в том числе взвешенное решение о применении донорских ооцитов или сперматозоидов, когда другие варианты коррекции генетического состояния или бесплодия не доступны современной медицине). Изменение парадигмы, вызванное генетикой бесплодия, подчеркивает важность комплексной генетической помощи и консультирования, направленных на улучшение результатов для бесплодных пар и их семей.
Список литературы:
1. Verpoest W, Okutman Ö, Van Der Kelen A, Sermon K, Viville S. Genetics of infertility: a paradigm shift for medically assisted reproduction. Hum Reprod. 2023 Dec 4;38(12):2289-2295. doi: 10.1093/humrep/dead199. PMID: 37801292.
2. Van Der Kelen A, Okutman Ö, Javey E, Serdarogullari M, Janssens C, Ghosh MS, Dequeker BJH, Perold F, Kastner C, Kieffer E, Segers I, Gheldof A, Hes FJ, Sermon K, Verpoest W, Viville S. A systematic review and evidence assessment of monogenic gene-disease relationships in human female infertility and differences in sex development. Hum Reprod Update. 2023 Mar 1;29(2):218-232. doi: 10.1093/humupd/dmac044. PMID: 36571510.
3. De Vos M, Grynberg M, Ho TM, Yuan Y, Albertini DF, Gilchrist RB. Perspectives on the development and future of oocyte IVM in clinical practice. J Assist Reprod Genet. 2021 Jun;38(6):1265-1280. doi: 10.1007/s10815-021-02263-5. Epub 2021 Jul 3. PMID: 34218388; PMCID: PMC8266966.
