ВИЧ – это разрушительное заболевание, от которого страдают миллионы людей во всем мире, несмотря на появление успешной антиретровирусной терапии (АРТ). Однако АРТ не приводит к излечению, и ее следует принимать всю жизнь. Соответственно, исследователи обращаются к усилиям по лечению, особенно в свете двух пациентов, у которых ВИЧ, по-видимому, был искоренен. Для лечения ВИЧ рассматривались многочисленные подходы и стратегии, но масштабируемого и безопасного решения пока не найдено. Учитывая недавно обнаруженные трудности с измерением резервуара ВИЧ, что является основным препятствием на пути к излечению, единственный верный способ излечения – это прекратить АРТ и посмотреть, станет ли вирус обнаруживаемым. Однако не исключено, что такое прерывание лечения может быть связано с определенными рисками для пациентов. Здесь мы сравниваем текущие основные подходы и последние достижения в лечении ВИЧ, а также обсуждаем способы оценки лечения ВИЧ и связанные с этим проблемы безопасности.
Несмотря на то, что вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) был идентифицирован как причина синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) более 30 лет назад, у нас до сих пор нет универсального лекарства. Считается, что из примерно 71 миллиона человек, инфицированных на сегодняшний день, только один задокументированный пациент, берлинский пациент, выздоровел. В данном случае излечение было достигнуто за счет применения радикальных мер, необходимых для лечения острого миелолейкоза пациента. Хотя этот подход и вдохновляет энтузиастов на лечение, он, однако, неприменим к более широким слоям населения. Тем не менее, случай берлинского пациента действительно стимулировал новый интерес к подходам к лечению ВИЧ.
Большинство исследований по лечению на сегодняшний день основано на так называемом подходе «Пинай и убей» – подходе, который основан на предположении, что вирус ВИЧ частично «скрывается» в так называемых латентных резервуарах и что активация этих латентных резервуаров приведет к при разрушении реактивированных клеток либо в результате атаки иммунной системы, либо в результате цитотоксического воздействия самого ВИЧ. Однако на сегодняшний день клинические испытания с применением подходов «удар и убийство» еще не дали многообещающих результатов.
Сегодня ВИЧ/СПИД является управляемым и пригодным для жизни заболеванием, и существует множество антиретровирусных препаратов, которые безопасно и эффективно подавляют виремию плазмы и поддерживают адекватное количество CD4 + Т-лимфоцитов в периферической крови. Однако эффективное лечение не устраняет вирусную инфекцию, а ее подавление требует пожизненного лечения. Это связано с тем, что современные препараты нарушают различные стадии жизненного цикла вируса (проникновение вируса в клетку-мишень, обратную транскрипцию, интеграцию ДНК, расщепление белка), но не влияют на инфицированные клетки, когда эти процессы не активны. В общем, когда иммунная система получает контроль над инфекцией, о чем сигнализирует антигенный клиренс, активное воспаление и иммунитет уменьшаются, и сохраняется память о специфическом иммунитете, состоящая из остаточных долгоживущих «антигенно коммитированных» Т-клеток памяти. Эта память может быстро вызвать анамнестический ответ Т-клеток при повторном воздействии знакомых антигенов. В случае ВИЧ иммунная система никогда не достигает подавляющего контроля над инфекцией или уничтожения вируса. Скорее, в попытке создать ВИЧ-специфичный иммунитет несколько Т-клеток памяти, созданных для обеспечения эффективных будущих иммунных ответов, остаются инфицированными, поскольку активные CD4+ Т-клетки, из которых они дифференцировались, уже были инфицированы. Таким образом, создается долгоживущий резервуар ВИЧ-инфицированных Т-клеток памяти. На большинство из этих клеток не влияет современная антиретровирусная терапия, и они могут оставаться в значительном количестве в неактивном или спокойном состоянии в течение десятилетий с предполагаемым периодом полураспада около 3,5 лет на АРТ.
Несмотря на то, что существует множество интересных стратегий лечения, наибольшее внимание уделяется так называемому подходу «пинай и убей». Этот подход основан на предположении, что активация латентного резервуара приведет к разрушению реактивированных клеток либо в результате атаки иммунной системы, либо в результате активации, вызванной гибелью клеток, связанной с продукцией вируса в активных CD4+ Т-клетках. В то же время ожидается, что распространение инфекции будет подавлено одновременным назначением АРТ. Таким образом, считалось, что простого «запуска» латентных клеток в активность может быть достаточно, чтобы привести к устранению скрытого резервуара. Это не новая идея. Фактически, первые попытки активировать резервуар были предприняты более десяти лет назад и включали лечение рекомбинантными цитокинами. Например, интерлейкин 2 (IL-2) был предметом ряда исследований на людях из-за его способности влиять на активацию, пролиферацию и выживаемость Т-клеток; однако наблюдаемый клинический эффект при переносимых дозах не оправдывал дальнейшего использования этих относительно токсичных методов лечения.
Несмотря на то, что существует ряд факторов, которые могут объяснить неспособность агентов, обращающих латентный период, оказать значимое воздействие на резервуар Т-клеток в первоначальных исследованиях, важно признать, что вся парадигма «ударить и убить» основана на предпосылке, что латентно инфицированные клетки либо исчезнет из-за лизиса/апоптоза, индуцированного вирусом, либо будет уничтожен ответом цитотоксических Т-клеток (CTL) вскоре после активации. Однако недавние данные свидетельствуют о том, что это может быть не так.
Еще одним ограничением текущих клинических исследований «удар и уничтожение» является почти повсеместный акцент на резервуарах Т-клеток. К настоящему времени уже доказано, что несколько других вторичных резервуаров могут играть ключевую роль в сохранении вируса ВИЧ. С этой целью мы уже обсуждали вероятную важную роль, которую моноциты и макрофаги играют в персистенции вируса ВИЧ. Поскольку известно, что эти клетки относительно устойчивы к цитопатическому эффекту ВИЧ-инфекции, их стимуляция может способствовать лишь увеличению продукции вирионов и/или связанных с ними вирусных белков. Еще одним скрытым резервуаром, который, как полагают, поддерживает передачу вируса во время АРТ, являются дендритные клетки. Дендритные клетки могут укрывать вирусные частицы внутри эндосомальных компартментов или переносить множество частиц, прикрепленных к синапсам внешней мембраны. Дендритные клетки могут жить несколько лет, в течение которых они могут медленно собирать все большее количество вирусных частиц.
Конечной целью как для пациентов, так и для врачей и спонсоров здравоохранения является разработка стерилизующего лекарства от ВИЧ, которое полностью уничтожает вирус. Однако «функциональное лечение», которое позволило бы организму контролировать вирус при отсутствии других методов лечения (например, АРТ) в течение значительного периода времени, обычно считается более реалистичным. Функциональное излечение могло бы принести столь необходимое облегчение пациентам, получающим строгие ежедневные схемы антиретровирусной терапии. Более того, она, вероятно, будет иметь больший эффект, чем обычная АРТ, в условиях, где соблюдение режима лечения или частый доступ к лекарствам представляют собой проблему. В исследованиях по лечению болезни лидируют подходы «пинай и убей», но на сегодняшний день результаты разочаровывают. Это может быть связано с тем, что предыдущие подходы не использовали в полной мере преимущества доступных подходов к уничтожению и, таким образом, упускали возможность убить достаточное количество повторно активированных клеток или даже самих покоящихся клеток.
