Побочные эффекты во время противоопухолевого лечения таргетными препаратами развиваются у большинства пациентов и имеют самые различные проявления. Однако тяжелые, жизнеугрожающие побочные эффекты, а также осложнения, требующие прекращения лечения, встречаются достаточно редко. При таргетной терапии, как и при химиотерапии, возможно угнетение кроветворение с развитием анемии и нейтропении, возможна тошнота, выпадение волос, но частота и выраженность этих побочных эффектов значительно ниже в сравнении с пациентами, получающими химиотерапию. В целом, таргетная терапия переносится заметно легче и качество жизни пациентов, получающих таргетную терапию, заметно выше. Ниже я хотел бы уделить внимание побочным эффектам, наиболее характерным именно для таргетных препаратов.
Спектр побочных эффектов определяется механизмом действия таргетного препарата, дозировкой, а также длительностью лечения.
Почему же возникают побочные эффекты у таргетных препаратов? Ведь, казалось бы, таргетная терапия она потому и таргетная, что поражает определенную молекулярную мишень в опухолевых клетках и не воздействует на здоровые клетки и органы пациента. Загвоздка в том, что мишени таргетных препаратов имеются не исключительно на опухолевых, но и на некоторых здоровых клетках, а таргетные препараты воздействуют на все клетки, содержащие мишени к ним. Именно содержание мишеней к таргетным препаратам определяет географию и спектр токсичности таргетной терапии.
Наиболее распространенными побочными эффектами, характерными для таргетных препаратов, являются сердечно-сосудистые нежелательные явления, кожная токсичность, проблемы с заживлением ран, а также осложнения, связанные с желудочно-кишечным трактом.
Сердечно-сосудистая токсичность характерна для ингибиторов VEGF (бевацизумаб, афлиберцепт), анти-HER2 препаратов (трастузумаб, пертузумаб), а также для мультикиназных ингибиторов (сорафениб, регорафениб)
При анти-HER2 терапии возможно постепенное развитие сердечно-сосудистой недостаточности, поэтому перед началом лечения и в процессе терапии важен контроль ЭКГ, а также фракции выброса левого желудочка, то есть периодическое выполнение ЭХО-КГ (УЗИ сердца), не реже одного раза в квартал.
Риск кардиотоксичности трастузумаба в сочетании с антрациклинсодержащей химиотерапией составляет 27%. Из-за высокого риска кардиотоксичности эти препараты не назначаются одновременно, возможно лишь последовательное их назначение https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11870163/
При профилактической терапии трастузумабом в течение года после операции по поводу рака молочной железы бессимптомное снижение функции левого желудочка наблюдалось у 1,7% пациенток, у 15,6% отмечалась кардиотоксичность 2 степени, а у 10,9% была зарегистрирована кардиотоксичность 3 степени. После отмены трастузумаба увеличение фракции выброса левого желудочка было выявлено практически у всех пациенток. Восстановление показателей функции сердца определялось уже через 1,5 месяца после окончания лечения трастузумабом.
Одним из наиболее частых кардиоваскулярных побочных эффектов при лечении ингибиторами VEGF (бевацизумаб, рамуцирумаб) является артериальная гипертензия. Введение ингибиторов VEGF сопровождается спазмом периферических сосудов, из-за чего повышается периферическое сосудистое сопротивление и растет артериальное давление. Вторым механизмом развития артериальной гипертензии на фоне терапии ингибиторами VEGF является повреждение почечных клубочков с последующим уменьшением фильтрационной способности почек и избыточной задержкой жидкости в организме. Степень артериальной гипертензии зависит от дозы препарата, риск 3-4 степени доходит до 18%. 3-4 степень артериальной гипертензии – это давление выше 180/110 и гипертонический криз, что чревато такими серьезными осложнениями как инфаркт миокарда и ОНМК. На фоне терапии ингибиторами VEGF крайне важна адекватная медикаментозная коррекция давления согласно рекомендациям кардиолога, а также ежедневный контроль артериального давления, ведение дневника АД.
Также при лечении ингибиторами VEGF существует повышенный риск тромбозов, тромбоэмболии, а также спонтанного кровотечения из слизистых, чаще всего это носовые кровотечения. Риск спонтанного носового кровотечения при терапии бевацизумабом достигает 40%. Как правило, данное осложнение не является жизнеугрожающим и не требует отмены лечения, однако важно помнить о развитии железодефицитной анемии в результате повторяющихся носовых кровотечений. Более серьезным осложнением является желудочно-кишечное кровотечение, у пациентов с колоректальный раком при терапии бевацизумабом его вероятность достигает 24%.
Лечение мультикиназными ингибиторами (сорафениб, сунитиниб, регорафениб) также связано с повышенным риском кардиоваскулярных осложнений. Риск острого коронарного синдрома, в т.ч. инфаркт миокарда и тромбоэмболических осложнений при терапии сорафенибом повышается в 3 раза. Мультикиназные ингибиторы проявляют кардиотоксичность вследствие недостаточной избирательности действия: они способны ингибировать в том числе рецепторы на клетках сердечной мышцы, ответственные за сократительную способность и процессы репарации в миокарде.
Кожная токсичность может развиться при лечении ингибиторами EGFR, BRAF/MEK, VEGF, мультикиназными ингибиторами.
Рецептор EGFR содержится в клетках волосяных фолликулов, потовых и сальных железах, клетках кожи и капиллярах кожи. Поэтому при терапии ингибиторами EGFR (цетуксимаб, панитумумаб) развивается фолликулит, сухость кожи и слизистых, пигментация, сыпь, воспаление околоногтевого валика. Сыпь, как правило, угревидная, она развивается более чем у 80% пациентов при терапии цетуксимабом, распространенная сыпь диагностируется у 15% пациентов. Кожная сыпь появляется, как правило, уже после первого введения препарата. Типичными местами локализации сыпи является лицо, грудь, спина, надплечья. У каждого третьего пациента есть жалобы на кожный зуд. У пациентов с распространенной сыпью выше эффективность лечения показатели выживаемости.
Почти у трети пациентов на фоне лечения ингибиторами EGFR развивается ладонно-подошвенный синдром, у 10-15% пациентов наблюдается поражение ногтей.
Для профилактики ладонно-подошвенного синдрома кожу рук и ног необходимо 2-3 раза в день увлажнять кремом с мочевиной.
Профилактика кожной токсичности заключается в увлажнении кожи, питье достаточного количества жидкости, защиты кожи от ультрафиолетового излучения.
Лечение кожной токсичности назначается дерматологом, либо лечащим врачом-онкологом.
В лечении используются местные мази и антисептики, могут быть назначены антибиотики, антигистаминные, и гормональные препараты.
Влияние на заживление ран: осложнения со стороны раны при операциях во время терапии ингибиторами VEGF наблюдаются в 13% случаев. Осложнения проявляются в виде несостоятельности швов, формирования патологических полостей. Ухудшение заживления ран происходит вследствие невозможности формирования новой капиллярной сети в области раны, необходимой для её заживления. Для исчезновения этого риска от последнего введения бевацизумаба до операции должно пройти не менее 4 недель (период полувыведения бевацизумаба составляет 20 дней).
Риск перфорации кишечной стенки при терапии ингибиторами VEGF составляет от 2 до 4%, доза препарата и продолжительность лечения не влияет на частоту перфорации https://www.mdpi.com/2077-0383/12/5/2065. Механизм перфорации следующий: на фоне эффективного лечения исчезают метастазы из толщи кишечной стенки, но из-за плохого кровоснабжения и заживления в месте метастаза появляется не рубец, а сквозной дефект. Перфорация опасна развитием перитонита и требует экстренного хирургического вмешательства.
Чаще всего перфорация встречается у пациентов с колоректальным раком, раком желудка, поджелудочной железы, яичников. Также это осложнение может наблюдаться при терапии регорафенибом.
При терапии ингибиторами EGFR может повышаться уровень печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ), билирубина, может развиться лекарственный гепатит. Лечащий онколог в такой ситуации обычно назначает гепатопротекторы.
У каждого пятого пациента при терапии цетуксимабом и панитумумабом возникают жалобы на диарею. При возникновении этого побочного эффекта нужно исключить продукты, содержащие кофеин, жирную, жареную, острую пищу, соблюдать общие принципы диеты при диарее.
При лечении ингибиторами EGFR возможно развитие интерстициального пульмонита – воспаления легких с последующим развитием фиброза. Риск развития данного легочного осложнения при терапии ингибиторами EGFR не высокий, всего около 1,5%, но почти для каждого четвертого пациента с этим осложнением наступают фатальные последствия https://cyberleninka.ru/article/n/lekarstvenno-indutsirovannoe-interstitsialnoe-zabolevanie-legkih-podhody-k-diagnostike-i-lecheniyu. Поэтому особую значимость приобретает оперативная диагностика и лечение данного осложнения, а также возможная коррекция дозировки или перерыв в терапии ингибиторами EGFR. Развивается интерстициальный пульмонит в среднем через 2 недели от начала терапии, механизмом его развития является воспаление и повреждение сосудистой сети в ткани легкого, что в итоге приводит к фиброзу. Риск развития легочного фиброза, вызванного таргетными препаратами выше у курящих пациентов и пациентов с диагнозом ХОБЛ.
Также Вам может быть интересно: