Знания о жировых клетках и теория ожирения

Перевод: Татьяна Архарова.

В помощи поиска материала благодарим Дмитрия Пикуля.

Знания о жировых клетках и теория ожирения

Мне кажется, что нутрициология уже около 50 лет сосредоточена на различных причинах и последствиях ожирения, а также на последствиях употребления алкоголя и связях двух данных вопросов. Мои попытки интерпретировать то, что я вижу в «магическом шаре» соотносят будущие исследования ожирения с уже проведенными в прошлом.

Я рассмотрю самые первые и современные; Я буду откровенен и заранее приношу свои извинения за любые ошибки в работе или литературе. Мое внимание будет сосредоточено на неожиданных причинах ожирения - но они ни в коем случае не являются на 100% точными.

Оглядываясь назад на то, что было мною изучено, я не могу не упомянуть моих многочисленных коллег из Дании и других стран, которые вдохновили и поддержали меня при написании данной работы. Благодаря этой поддержке я хочу изучать данный вопрос еще глубже, хотя мне и исполнилось 72.

Загадки ожирения

Итак, как это часто бывает, в течение многих лет работы, я наряду со многими другими исследователями пытался получить ответы на главные вопросы об ожирении. Почему оно есть? Почему меняется? Почему оно вредно? Что мы можем сделать с ним, кроме как заставить людей голодать?

Становится ясно, что мы по-прежнему сталкиваемся с несколькими загадками, требующими большой работы. Я понял, что ожирение - это гораздо большее, чем просто питание, оно определяется и тем, что и в каком количестве мы едим, ведь нам необходимо достаточное количество пищи не для того, чтобы увеличивать жировые запасы, а для удовлетворения ежедневных затрат энергии.

Я не уверен, что мы продвинулись дальше классических представлений об ожирении; жир у людей в первую является полезным биологически инертным резервом (и выполняет некоторые вторичные функции), иметь его заложено в нас природой, но почему мы можем иметь его сильно больше, чем требуется, когда по факту не нуждаемся в большом его количестве?

Я вижу необходимость попытаться решить эти загадки не только благодаря работе по различным вопросам, но и с помощью разработки «теории ожирения», которая бы согласовалась с уже имеющимися знаниями, а также включала бы другие мнения насчет ожирения.

Такая теория должна стать основой для будущих исследований, направленных на лучшее понимание этого процесса, который становится серьезной угрозой для общественного здравоохранения и благосостояния. Я настроен оптимистично и верю, что будущие исследования в конечном итоге приведут к верным ответам. Кстати, я использую термин «ожирение» в случае «полноты», «избыточного веса» и высокого индекса массы тела (ИМТ), пренебрегая различиями между понятиями.

Небольшой лишний вес, пассивно или активно откладывается жир?

У меня в семье не было людей с ожирением, и сам я его не имел, но я и не подозревал, что уже делал первый шаг в понимании данного процесса. В 1966 году в университете Копенгагена, когда я был студентом медицинского факультета, наш профессор физиологии Эйнар Лундсгаард сообщил нам, что накопление жира при развитии ожирения занимало лишь крошечную долю от общего потребления энергии.

Разумеется, это была калорийность жира, накопленного между двумя временными периодами в процентах от потребления калорий за весь период, и она обычно составляла <0,5%. В то время я понятия не имел о значимости этих знаний для исследований ожирения, что по-прежнему затрудняет исследование процесса [1].

До сих пор мы не можем оценивать это как разницу между потреблением и расходами энергии, поскольку неточность доступных методов велика и ни один из методов не может использоваться в течение длительного периода времени[2].

Более того, при ожирении увеличение метаболически активной массы тела и расходование энергии при меньшей физической активности у более тяжелых людей приводит к измеримому увеличению общих затрат энергии, что естественно приводит к увеличению потребления пищи, тем самым сохраняя вес тела постоянным[1].

Это лишь создает новые проблемы понимания роли нарушенного энергетического баланса в развитии ожирения. Что удерживает отложение жира в таких пределах? Я вижу необходимость различать накопление жира из-за поступления большего числа калорий, чем нужно и регуляцию количества накопленного жира, которая влияет на энергетический баланс в дальнейшем [1].

Размеры жировой клетки и чувствительность к инсулину

Осенью 1969 года, во время забастовок студентов (в которых я не участвовал), у меня был полугодовой перерыв в учебе и я был студентом-исследователем в недавно созданной лаборатории Йоргена Глимана. Он только что вернулся из Института Рокфеллера в Нью-Йорке, где понял, как изолировать жировые клетки в образцах тканей с помощью коллагеназы.

Он сказал мне выяснить, влияет ли разный размер изолированных жировых клеток, взятых из крысиного яичка на чувствительность к инсулину клеток. Мы оценили чувствительность к инсулину, измеряя поглощение C14-глюкозы в разных концентрациях инсулина, затем наступала гибель клеток из-за воздействия на них Осмия.

Затем я должен был разделить мертвые клетки по размерам и подсчитать количество C14 во фракциях, но в течение нескольких месяцев, проведенных в лаборатории, мне не удалось это сделать. Хотя я не добился решения задачи, я узнал, что этот вопрос остается важной проблемой для понимания работы адипоцитов и их роли в вопросе ожирения, резистентности к инсулину, риска развития метаболического синдрома и диабета [3].

Предположение о том, что существует такое динамическое отношение, является неотъемлемой частью проверенных в настоящее время теорий о том, почему ожирение является метаболически вредным [3]. Тем не менее, я сделал довольно длинный «внутренний» отчет, отражающий роль размера и количества жировых клеток в эпидемии ожирения, и я сожалею, что не опубликовал его.

Вопросы об увеличении образования жировой ткани в сравнении с увеличением количества жира в жировой ткани и о том, как эти процессы изменились во время эпидемии ожирения, все еще нуждаются в ответах.

Во время и после операции

Когда я получил степень доктора медицины в 1971 году, я хотел стать хирургом, мужество и процесс принятия решений привлекали меня, и я получил должность в отделе, специализирующемся на хирургической гастроэнтерологии.

Руководители Хельге Баден и Бьёрн Андерсен планировали в сотрудничестве с врачами Флеммианом Квааде (эндокринолог, специализирующийся на ожирении) и Эриком Юлем (экспертом в клинических испытаниях) большое многоцентровое рандомизированное исследование, сравнивающее эффекты еюноилеального шунтирования и выжидательной тактики лечения ожирения. [4]. Они открыли для меня два направления исследований.

Еюноилеальное шунтирование

Первое было связано с изменениями в метаболизме холестерина и желчных кислот и воздействием на образование желчного камня. Эйнар Краг, гастроэнтеролог, который вернулся из клиники Майо в Рочестере, США, где он изучил новые исследования, пригласил меня вместе с ним рассмотреть их.

В итоге мы предположили, что серьезные нарушения связи между верхними отделами тонкого кишечника и печенью, которая регулирует образование желчных кислот, может объяснить различные совершенно неожиданные исходы, которые стали основной темой моей исследовательской работы и благодаря которым я получил степень доктора мед.наук в 1983 году [5].

Исследования также показывают, насколько осторожны мы должны быть, когда пытаемся бороться с ожирением из-за резких изменений в работе органов. Через несколько лет - несмотря на большие потери веса - хирурги отказались от шунтирования из-за многочисленных и серьезных побочных эффектов.

Теперь, после десятилетий исследований, в эпоху бариатрической хирургии, благодаря которой изменяются функции желудка, которая является благоприятной для многих пациентов и гораздо менее вредной, долгосрочные эффекты остаются неопределенными, в том числе возможность сохранения потери веса и снижения смертности, связанной с ожирением.

Многие исследователи теперь пытаются сделать так, чтобы положительных эффектов, особенно на гомеостаз глюкозы, было возможным достичь с помощью лекарств.

Эпидемиология

Другой вариант представлял собой эпидемиологию ожирения, которая сначала лишь интересовала, но позже стала основой для моего исследования, потому что единственный способ узнать, почему заболевание возникает у одних, а не у других людей-изучить группы риска еще до возникновения заболевания. Хирурги попросили меня найти информацию о том, как часто и насколько опасно массовое ожирение, потому что им надоедали «круглые столы» североамериканских страховых компаний, которые были единственным доступным источником данных в то время.

Моя задача заключалась в создании новых данных на основе информации, собранной датскими страховыми компаниями. Однако после нескольких попыток стало ясно, что они не планируют делиться данными. В то время меня призвали на военную службу в качестве врача, и тогда мне пришло в голову, что, возможно, я смогу получить требуемые данные - по крайней мере, для молодых людей - из записей о пригодности для прохождения военной службы.

Это оказалось осуществимым, хотя на первом этапе только путем личного просмотра сотен тысяч записей. Стиг Сонн-Холм и я проделали эту работу в крупном районе Копенгагена и прилегающих рацонах в начале 1970-х годов, задолго до того, как появились компьютеры. Он получил доктора мед.наук на этой основе, и с тех пор эти данные были основой большей части моих исследований до сегодняшнего дня, а в настоящее время они значительно облегчились благодаря компьютеризации. [6]

Высокий уровень смертности

Ответ на вопрос о смертности был прост; мы обнаружили высокую смертность примерно на том же уровне (~ 60%),что и в более ранних данных (из Америки), и с тех пор они несколько раз подтверждались [7].

Проблема остается в том, что влияет на связь, какие болезни предшествуют смерти, и они хорошо известны [8], какие факторы ожирения влияют на эту связь и как с этим работать, чтобы это дало долгосрочную пользу для здоровья. Другими словами, могут ли люди с ожирением, которые теряют вес, иметь более низкий уровень заболеваемости и смертности?

Гипотеза расширяемости жировой ткани

Очевидно, что безвредный жир, который содержится в адипоцитах, сам по себе не может быть проблемой. Кажется, что существует определенная динамическая норма максимально возможного количества жира, и при ее превышении происходит накопление эктопического жира, например, в печени и на скелетных мышцах.

Согласно интригующей гипотезе расширяемости жировой ткани, выдвинутой Антонио Видаль-Пуигом из Кембриджа, Великобритания, превышение способности к хранению и окислению жиров приводит к сопутствующей липотоксичности (из-за токсического действия свободных жирных кислот и диглицеридов), что вызывает воспаление в жировой ткани, метаболические изменения, включая резистентность к инсулину, метаболический синдром и т. д. [3].

Кажется простым решить эту проблему ограничениями в потреблении калорий и с помощью увеличения расходов энергии за счет физической активности. Однако уменьшение количества жиров в других местах может потребовать отрицательного энергетического баланса, что в свою очередь может повлиять на функциональность некоторых органов. Это в какой-то степени может объяснить высокую смертность из-за преднамеренной потери веса при умеренном избыточном весе и то, что существуют преимущества такой потери веса лишь при более тяжелых формах ожирения [9, 10].

Возникновение эпидемии

Ответ на вопрос о частоте появления ожирения оказался очень сложным для понимания. Честно говоря, через 40 лет после первой публикации я все еще работаю с вопросом. Мы обнаружили, что распространенность ожирения среди юношей с 1943 года до 1960 года была очень низкой, но после этого начался внезапный резкий рост ожирения.

В течение следующих 10 лет распространенность увеличилась примерно на 7-15 раз, в зависимости от того, в какой стране мужчины были обследованы [11], тогда как сам ИМТ не сильно изменился [12]. Поздние исследования показали, что этот более высокий уровень впоследствии был стабильным в течение приблизительно 20 лет, а затем снова внезапно увеличился. [13].

Подробный анализ показал, что первая волна увеличения числа людей с ожирением начиналась среди тех, кто родился в 1942 году, и вторая среди тех, кто родился в 1971-1972 годах [11]. Последующие исследования, также используя данные из копенгагенских записей о состоянии здоровья в школах [14], показали, что эта модель присутствовала среди детей в начальной школе [15].

Это подразумевает, что показатели ожирения начали проявляться уже при поступлении в школу, и что они определяли более поздние уровни распространенности ожирения вплоть до взрослой жизни. Что вызвало развитие эпидемии? Понимание особенностей истории эпидемии может привести нас к решению проблемы без особых вмешательств в жизнь общества.

Визит из США

В августе 1977 года меня пригласили на встречу, которая позже изменила мою карьеру, и с 1989 года я стал исследователем ожирения. Тем временем мне пришлось отказаться от того, чтобы стать хирургом, и я начал специализироваться на внутренних болезнях и заболеваниях печени.

Я также стал главным врачом, ответственным за отделение неотложной помощи в больнице в Копенгагене, пока я не ушел в 1989 году, когда проработал 5 лет в качестве профессора. Когда в 1977 году меня пригласили на встречу, я все еще работал в отделении хирургии и только что опубликовал результаты исследований молодых людей, которые были обследованы.

Альберт Джи Стьюнкард («Микки»), профессор психиатрии в Университете Пенсильвании и пионер исследований в области ожирения в США, посетил профессора Фини Шульсингер, заведующего отделом психиатрии и его дочернего исследовательского подразделения «Психологический институт», чтобы предложить свои положения об ожирении.

Институт разработал и использовал Датский регистр усыновления, чтобы исследовать влияние генетики и семейной среды на различные психические заболевания и психологические особенности [16, 17]. На том заседании Фини Шульсингер попросил меня выполнить проект по ожирению.

Вскоре я понял, что это была очень увлекательная тема исследования, поэтому я сразу согласился, хотя мне и приходилось этим заниматься в свободное от работы время. Из данного исследования ожирения также появилось множество других по иным тематикам, например о риске смерти от причин, связанных с ожирением и др. [17][18].

В 1993 году, когда Фини Шульсингер ушел на пенсию, он попросил меня взять на себя руководство институтом, переименованного в Институт профилактической медицины, это предложение я принял и работал на данной должности до 2016 года.

Усыновление

Я получил большую помощь от Томаса Тосадэла, который был ознакомлен с данными об усыновлении и использовал доступные в то время вычислительные средства. Мы обнаружили, что появление ожирения связано с ожирением, которое было в семье, т.е. связано с влиянием генетики (без учета факторов окружающей среды) [19-21].

Более поздние исследования среди детей продемонстрировали некоторые влияния среды на степень ожирения [22], но степень ожирения иногда уменьшалась, когда они покидали родительский дом. По этой тематике было проведено 2 исследования в сотрудничестве с Карри Силвентойнен и коллегами [23]. Выводы, по-видимому, несовместимы с резким увеличением распространенности ожирения, а значит, в качестве главной причины должны выступать какие-то изменения окружающей среды.

Однако позднее исследования в области трансгенерации данных в Copenhagen School Health показали, что влияние генетики все же не является главной причиной все большей распространенности ожирения [24]; таким образом, движущие силы эпидемии ожирения затрагивают и людей, у которых в семье ожирение не наблюдалось. Это ставит вопрос о том, являются ли отдельные семьи или вообще общество теми, с кем стоит проводить превентивные меры по снижению количества больных ожирением.

Психосоциальные факторы

В данных с 1957 года включены, помимо роста и веса, баллы оценки интеллекта и образовательные рейтинги, причем они имели обратную связь с ожирением[25, 26]. Эти данные были для меня первым показанием, что может существовать связь между работой мозга: регуляция аппетита гипоталамусом, и развитием ожирения.

Я узнал, что Микки Стенкард также отмечал очень сильную обратную связь между социальным классом и появлением ожирения [27], и соц. класс с тех пор считается одним из детерминантов ожирения. Анализируя данные, мы обнаружили, что уровень ожирения снижается у людей более высоких классов, у детей с более высокими показателями в школе и лучшим образованием [28].

Таким образом, казалось, что существует какая-то отдельная причина, но то, как эти связи могут возникнуть, конечно, трудно оценить с помощью данных [29]. Исследование ожирения дало уникальную возможность посмотреть, влияет ли социальный класс на ожирение, независимого от того, находился ребенок в приемной семье или нет [30].

У усыновленных детей во взрослом возрасте был высокий процент ожирения, если приемные родители были из низкого социального класса, хотя никакой генетической связи, безусловно, не было. Дэвид Б Эллисон и его команда в Бирмингеме, штат Алабама, США, позже проанализировали эти данные вместе с другим американским исследованием об усыновлении и показали, что как генетика, так и окружающая среда влияли на уровень ожирения [31]. Социальный класс родителей еще во время беременности влиял на риск детского ожирения [32].

Недосмотр родителей

Новое неожиданное совпадение привело меня к данным, которые еще больше подтвердили идею о том, что психосоциальные аспекты имеют первостепенное значение для понимания ожирения. Эрик Фриш-Хаше, стоматолог и психолог, исследовал копенгагенских школьников в 3-м классе, когда детям было 9-10 лет, а его ученик, доктор философии студент Инге Лиссау, также дантист, проводил их осмотр 10 лет спустя, уделяя особое внимание здоровью полости рта.

Они также собирали данные о росте и весе в обоих случаях, изучая влияние факторов, выделенных в начале исследования, на последующее увеличение веса. Они подошли ко мне и спросили, полезны ли их данные для исследований ожирения, хотя , безусловно, эти данные были очень важны для понимания роли психосоциальных факторов, которые Эрик Фриш-Хаше очень детально описал.

Мы подтвердили роль таких факторов на развитие ожирения в течение 10 лет, это также показало, что соседство с кем-то оказывало порой более сильное влияние, чем социальные факторы [33]. Однако наиболее поразительным и удивительным было то, что риск дальнейшего развития ожирения был очень высоким (в 7-10 раз), если классный руководитель отмечал, что родители не заботятся о детях, а школьные медсестры отмечали, что дети не являлись на осмотры и были плохо ухоженными [34].

За исключением простого отслеживания уровня ожирения, эти риски остаются самыми высокими, с которыми я сталкивался в свое время в качестве исследователя ожирения, и они намного превосходят случаи, связанные с генетической предрасположенностью, питанием и физической активностью.

Стресс, пережитый до рождения ребенка

Выводы порождают вопрос о том, существуют ли эти факторы в раннем детстве или, возможно, даже до рождения. И снова появилась неожиданная возможность, на этот раз через контакт с Йорном Олсеном и его коллегой Цзян Ли в Орхусском университете. У них была исследовательская программа, посвященная долгосрочным последствиям для здоровья ребенка случаев, когда в семье была большая утрата за 12 месяцев до зачатия, во время беременности или до 6 лет после рождения.

Сравнивая данные нашего школьного медицинского опроса с общенациональными данными семейств, переживших потери, можно было оценить связь с риском ожирения у ребенка. Риск неожиданно увеличивался, когда это происходило до зачатия, особенно в течение последних 6 месяцев до этого, также когда это происходило во время беременности или после рождения [35, 36].

Такая же картина наблюдалась, когда человек был уже взрослым [37]. Несколько более поздних исследований, основанных на датской национальной когорте рождения, не смогли показать, что психосоциальные проблемы, особенно во время беременности и раннего материнства, оказывают неблагоприятное воздействие на риск ожирения [38, 39]. Таким образом, оказывается, что психосоциальные неблагоприятные явления могут привести к ожирению у ребенка.

Мозг

В целом данные исследования указывают на сильное и сохраняющееся влияние психосоциальных факторов на более высокие функции мозга при развитии ожирения. Насколько сильным является этот биологический механизм, наблюдается при наборе массы тела после похудения или бариатрической хирургии. Биологический механизм вполне может сохраняться в эпигенетических изменениях генома, изменяющих генетическую активность и, следовательно, фенотип [40].

Очевидно, что эти интригующие связи требуют больше исследований для подтверждения и разъяснения, прежде чем они могут быть применены.

Теория, связанная с эволюцией

У меня есть вариант такой теории: люди сотрудничали в поисках и распределении пищи, чтобы выжить и вырастить детей. Таким образом, когда реальная или воспринимаемая устойчивость психосоциальной среды находится под угрозой, это неявно затрагивает «поставки еды».

Борьба с этой угрозой заключалась бы хранении защищенного и быстро доступного запаса пищи, которая увеличила бы объем жировых отложений в жировой ткани как для одного члена общины, так и для следующего поколения [41-43]. Я предлагаю, чтобы у людей в результате эволюции был разработан и усовершенствован ряд защитных психосоциальных механизмов, которые подавали мозгу сигналы, что в свою очередь приводило к накоплению жировых запасов.

Близнецовый метод и недавние молекулярно-генетические исследования указывают на связь между ожирением, функциями мозга и образованием [44-46]. Если эти идеи верны, тогда главным вопросом для будущих исследований будет влияние данных процессов на глобальную эпидемию ожирения, которая возникает при избытке пищи.

Ограничения

Для людей, страдающих ожирением, есть две большие проблемы. Одна из них-мнение об ожирении как о состоянии, до которого человек «сам себя доводит» из-за слабохарактерности и неспособности удержаться от соблазна есть больше и двигаться меньше, что и приводит к обжорству и лени. Это приводит к дискриминации и чувству неполноценности, создавая порочный круг: с ожирением становится еще тяжелее бороться.

Это преимущественно затрагивает людей с ожирением в детстве и юности. Другая проблема - метаболическая и физическая дисфункция, которая редко поражает молодых людей на клинически серьезном уровне, но ухудшает здоровье с возрастом и сокращает продолжительность жизни.

Посмотрев множество работ, в которых рассматривается влияние питания на вес тела и зависимость от генетики, я все же отношусь к такому чуть скептически. Но я верю, что будущие исследователи придут к большим успехам в области нутрициологии. Я надеюсь, что это поможет решить огромные проблемы большой части населения мира [47].

Поля Гром | фитнес и нутрициология

Телеграмм канал: https://t.me/polyaagrom

Соблюдение этических норм

Конфликт интересов

Автор заявляет, что конфликта интересов не наблюдалось.

В помощи поиска материала благодарим Дмитрия Пикуля.

Источники:

1. Sørensen TIA. Challenges in the study of causation of obesity. Proc Nutr Soc. 2009;68:43–54. 2.
2. Dhurandhar N, Schoeller D, Brown A, Heymsfield S, Thomas D, Sørensen TIA, et al.
3. Energy balance measurement: when something is not better than nothing. Int J Obes. 2015;39:1109–13. 3.
4. Sørensen TIA, Virtue S, Vidal-Puig A.
5. Obesity as a clinical and public health problem: Is there a need for a new definition based on lipotoxicity effects?
6. Biochim Biophys Acta. 2010;1801:400–04. 4. The Danish Obesity Project.
7. Randomised trial of of jejunoileal bypass versus medical treatment in morbid obesity. Lancet. 1979;2:1255–8. 5. Sørensen TIA.
8. Jejunum and bile acid synthesis–comparison of effects of jejunoileal bypass with 3:1 and 1:3 jejunoileal ratio [Doctoral Thesis]. Scand J Gastroenterol. 1982;17:577–86. 6.
9. Christensen GT, Molbo D, Ängquist LH, Mortensen EL, Christensen K, Sørensen TIA, et al. Cohort profile: The Danish Conscription Database (DCD).
10. A cohort of 727 829 men born from 1939 through 1959. Int J Epidemiol. 2015;44:432–40. 7.
11. Sørensen TIA, Sonne-Holm S. Mortality in extremely overweight young men. J Chronic Dis. 1977;30:359–67. 8.
12. Zimmermann E, Holst C, Sørensen TIA. Morbidity, including fatal morbidity throughout life, in men entering adult life as obese. PLoS ONE. 2011;6:e18546. 9.
13. Berentzen T, Sørensen TIA. Effects of intended weight loss on morbidity and mortality: possible explanations of controversial results. Nutr Rev. 2006;64:502–07. 10.
14. Graf CE, Herrmann FR, Spoerri A, Makhlouf A-M, Sørensen TIA, Ho S, et al.
15. Impact of body composition changes and risk of all-cause mortality in persons 65 years old and above.
16. Clin Nutr. 2016;35:1466–1505. 11.
17. Sonne-Holm S, Sørensen TIA. Post-war course of the prevalence of extreme overweight among Danish young men. J Chronic Dis. 1977;30:351–58. 12.
18. Christensen U, Sonne-Holm S, Sørensen TIA. Constant median body mass index of Danish young men, 1943–1977.
19. Hum Biol. 1981;53:403–10. 13. Rokholm B, Baker JL, Sørensen TIA. The levelling off of the obesity epidemic since the year 1999–a review of evidence and perspectives.
20. Obes Rev. 2010;11:835–46. 14. Baker JL, Olsen LW, Andersen I, Pearson S, Hansen B, Sørensen TIA. Cohort profile: The Copenhagen School Health Records Register.
21. Int J Epidemiol. 2009;38:656–62. 15.
22. Olsen LW, Baker JL, Holst C, Sørensen TIA.
23. Birth cohort effect on the obesity epidemic in Denmark. Epidemiology. 2006;17:292–95. 16.
24. Petersen L, Sørensen TIA. The Danish Adoption Register. Scand J Public Health. 2011;39:83–6. 17. Petersen L, Sørensen TIA.
25. Studies based on the Danish Adoption Register. Scand J Public Health. 2011;39:191–5. 18.
26. Sørensen TIA, Nielsen GG, Andersen PK, Teasdale TW.
27. Genetic and environmental influence on premature death of adult adoptees. N Engl J Med. 1988;318:727–32. 19.
28. Stunkard AJ, Sørensen TIA, Hanis C, Teasdale TW, Chakraborty R, Schull WJ, et al. An adoption study of human obesity.
29. N Engl J Med. 1986;314:193–8. 20. Sørensen TIA, Price RA, Stunkard AJ, Schulsinger F.
30. Genetics of obesity in adult adoptees and their biological siblings. Br Med J. 1989;298:87–90. 21.
31. Vogler GP, Sørensen TIA, Stunkard AJ, Srinivasan MR, Rao DC.
32. Influences of genes and shared family environment on adult body mass index assessed in an adoption study by a comprehensive path model.
33. Int J Obes. 1995;19:40–5. T. I. A. Sørensen 22. Sørensen TIA, Holst C, Stunkard AJ.
34. Childhood body mass index - genetic and familial environmental influences assessed in a longitudinal study. Int J Obes. 1992;16:705–14. 23.
35. Silventoinen K, Jelenkovic A, Sund R, Hur YM, Yokoyama Y, Honda C, et al.
36. Genetic and environmental effects on body mass index from infancy to the onset of adulthood: an individual-based pooled analysis of 45 twin cohorts participating in the CODATwins study. Am J Clin Nutr. 2016;104:371–79. 24.
37. Ajslev TA, Ängquist L, Silventoinen K, Baker JL, Sørensen TIA. Stable intergenerational associations of childhood overweight during the development of the.
38. Obes Epidemic Obes. 2015;23:1279–87. 25. Sørensen TIA, Sonne-Holm S, Christensen U. Reduced intellectual performance in extreme overweight.
39. Hum Biol. 1982;54:765–75. 26. Sørensen TIA, Sonne-Holm S. Intelligence test performance in obesity in relation to educational attainment and parental social class.
40. J Biosoc Sci. 1985;17:379–87. 27. Goldblatt PB, Moore ME, Stunkard AJ. Social factors in obesity. J Am Med Assoc. 1965;192:1039–44. 28. Sonne-Holm S, Sørensen TIA.
41. Prospective study of attainment of social class of severely obese subjects in relation to parental social class, intelligence, and education.
42. Br Med J. 1986;292:586–9. 29. Stunkard AJ, Sørensen TIA.
43. Obesity and socioeconomic status—a complex relation. N Engl J Med. 1993;329:1036–7. 30. Teasdale TW, Sørensen TIA, Stunkard AJ. Genetic and early environmental components in sociodemographic influences on adult body fatness. Br Med J. 1990;300:1615–8. 31.
44. Fontaine KR, Robertson HT, Holst C, Desmond R, Stunkard AJ, Sørensen TIA, Allison DB. Is socioeconomic status of the rearing environment causally related to obesity in the offspring? PLoS ONE. 2011;6:e27692. 32.
45. Morgen CS, Ängquist L, Baker JL, Andersen A-MN, Michaelsen KF, Sørensen TIA.
46. Prenatal risk factors influencing childhood BMI and overweight independent of birth weight and infancy BMI–a path analysis within the Danish National Birth Cohort.
47. Int J Obes. 2017. https://doi.org/10.1038/ijo.2017.217. 33. Lissau-Lund-Sørensen I, Sørensen TIA.
48. Prospective study of the influence of social factors in childhood on risk of overweight in adulthood. Int J Obes. 1992;16:169–75. 34.
49. Lissau I, Sørensen TIA. Parental neglect during childhood and increased risk of obesity in young adulthood. Lancet. 1994;343:324–7. 35. Li J, Olsen J, Vestergaard M, Obel C, Baker JL, Sørensen TIA.
50. Prenatal stress exposure related to maternal bereavement and risk of childhood overweight. PLoS ONE. 2010;5:e11896. 36.
51. Li J, Olsen J, Vestergaard M, Obel C, Baker JL, Sørensen TIA. Bereavement in early life and later childhood overweight.
52. Obes Facts. 2012;5:881–9. 37. Hohwü L, Li J, Olsen J, Sørensen TIA, Obel C.
53. Severe maternal stress exposure dure to bereavement before, during and after pregnancy and risk of overweight and obesity in young adult men: a Danish National Cohort Study.
54. PLoS ONE. 2014;9:e97490. 38. Ingstrup KG, Andersen CS, Ajslev TA, Pedersen P, Sørensen TIA, Nøhr EÅ.
55. Maternal distress during pregnancy and childhood overweight. J Obes. 2012;2012:e462845. 39. Ajslev TA, Andersen CS, Ingstrup KG, Nohr EA, Sørensen TIA.
56. Maternal postpartum distress and childhood overweight. PLoS ONE. 2010;5:e11136. 40. Richmond R, Timpson N, Sørensen TIA.
57. Exploring possible epigenetic mediation of early life environmental exposures on adiposity and obesity development. Int J Epidemiol. 2015;44:1191–98. 41.
58. Nettle D, Andrews C, Bateson M. Food insecurity as a driver of obesity in humans: the insurance hypothesis. Behav Brain Sci. 2016;40:e105. 42. Kaiser KA, Smith DL, Allison DB.
59. Conjectures on some curious connections among social status, calorie restriction, hunger, fatness, and longevity. Ann NY Acad Sci. 2012;1264:1–12. 43. Sørensen TIA.
60. Challenges in understanding development of obesity [Book Chapter 1]. In: Nobrega C, Rodriguez-Lopez R, editors.
61. Molecular mechanisms underpinning the development of obesity. Springer International Publishing Switzerland; 2014. pp. 1–9. 44.
62. Johnson W, Kyvik KO, Skytthe A, Deary IJ, Sørensen TI. Education modifies genetic and environmental influences on BMI.
63. PLoS ONE. 2011;6:e16290. 45. Locke AE, Kahali B, Berndt SI, Justrice AE, Pers TH, Day FR, Powel C, et al.
64. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature. 2015;518:197–206. 46.
65. Bullik-Sullivan B, Finucane HK, Anttila V, Gusev A, Day FR, Loh PR, et al. An atlas of genetic correlations across human diseases and traits. Nat Genet. 2015;47:1236–41. 47.
66. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Trends in adult body mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1,698 population-based measurement studies with 19.2 million participants. Lancet. 2016;387:1377–96.